Un compuesto de la siguiente fórmula 1: **Fórmula**

en la que X es Cl.

Procedimientos para prepara sunitinib y sales del mismo

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica beneficio de las Solicitudes Provisionales de Patente de Estados Unidos Nº. Ser.

61/113.044, presentada el 10 de noviembre de 2008; 61/097.592, presentada el 17 de septiembre de 2008; 61/094.341, presentada el 4 de septiembre 2008; 61/088.998, presentada el 14 de agosto de 2008; 61/082.681, presentada el 22 de julio de 2008; 61/082.405, presentada el 21 de julio de 2008; y 61/041.103, presentada el 31 de marzo de 2008.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de Sunitinib y sales del mismo.

Antecedentes de la invención

La base Sunitinib ("Sunitinib") de la siguiente fórmula:

es un intermedio para sales de Sunitinib, tales como malato de Sunitinib de la siguiente fórmula:

El malato de Sunitinib se comercializa con el nombre comercial Sutent® por Pfizer. Es un inhibidor oral de tirosina quinasa multi-dirigido, usado para el tratamiento de diversos tipos de cáncer.

Se desvelan Sunitinib y sales del mismo, procedimientos de preparación del mismo y el uso de estas sales en la Patente de Estados Unidos 6.573.293 B2 ("US '293") .

La preparación de Sunitinib desvelada en US '293 se realiza por amidación de ácido 5-formil-2, 4-1H-pirrol-3-carboxílico para obtener (2-dietilamixioetil) amida del ácido 5-formil-2, 4-1H-pirrol-3-carboxílico con un rendimiento del 43%. Después, la amida obtenida se condensa con 5-fluoro-1, 3-dihidro-indol-2-ona en EtOH en presencia de pirrolidina, obteniendo Sunitinib. El procedimiento puede ilustrarse en el siguiente esquema:

La reacción de amidación en la US '293 se realiza en un derivado de ácido carboxílico activado. Este enfoque sintético también se emplea en J. Med. Chem., 2003, 46, 116- 1119. De acuerdo con Journal of Organic Chemistr y , 2003, 68, 6447, esta reacción también conduce a la formación de subproductos. Además, los reactivos de acoplamiento de amida, que se usan en la US '293 son reactivos tóxicos, peligrosos y caros.

El documento US 2006/0009510 (US'510) y Journal of Organic Chemistr y , 2003, 68, 6447 desvelan una síntesis alternativa para la preparación de Sunitinib haciendo reaccionar N-[2- (dietilamino) etil]-2, 4-dimetil-1H-pirrolo-3-carboxamida con 5-fluoro-2-oxindol, con un rendimiento del 74%, en presencia de acetonitrilo y reactivo de Vislmeier, como se describe en el siguiente esquema:

La Patente de Estados Unidos Nº 7.119.209 también desvela un procedimiento alternativo para la preparación de Sunitinib, mediante la activación en primer lugar del resto pirrol como un derivado de imidazol, que después se usa en la segunda etapa para la preparación in situ de la amida, como se describe en el siguiente esquema:

Existe una necesidad en la técnica para un procedimiento mejorado para la preparación de Sunitinib y sales del mismo que también sea adecuado para escala industrial.

Sumario de la invención

En una realización, la presente invención abarca un sustituto de 5- (5-fluoro-2-oxo-1, 2-dihidro-indol-3Z-ilidenometil) -2, 4-dimetil-1H-pirrolo-3- carbonilo de la siguiente fórmula 1;

en la que X es Cl. En otra realización, la presente invención abarca la preparación de sunitinib y sales del mismo de la siguiente fórmula:

a partir del compuesto de fórmula 1, en la que n es 0 ó 1. HA es un diácido, preferentemente, ácido málico.

En otra realización, la presente invención abarca un procedimiento para preparar un sustituto de 5- (5-fluoro-2-oxo-1, 2-dihidro-indol-3Z-ilidenometil) -2, 4-dimetil-1H-pirrol-3-carbonil de fórmula 1 que comprende hacer reaccionar ácido 5- (5-fluoro-2-oxo-1, 2-dihidro-indol- (3Z) -ilidenometil) -2, 4-dimetil -1H-pirrol-3-carboxílico de fórmula 4 de la siguiente estructura:

En otra realización, la presente invención abarca un procedimiento para preparar sunitinib y sales del mismo que comprende preparar un sustituto de 5- (5-fluoro-2-oxo-1, 2-dihidro-mdol-3Z-ilidenometil) -2, 4-dimetil-1H-pirrolo-3

carbonilo de fórmula 1 de acuerdo con el procedimiento de la presente invención, y convertirlo en sunitinib y sales del mismo. Preferentemente, la sal de sunitinib es malato de sunitinib.

En otra realización, la presente invención abarca un procedimiento para preparar sunitinib que tiene la siguiente estructura:

que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula 1: con 2-dietilaminoetilamina de fórmula 3 de la siguiente estructura

En otra realización más, la presente invención abarca un procedimiento para preparar sales de sunitinib que comprende, preparar sunitinib de acuerdo con el procedimiento de la presente invención y convertirlo en sal de sunitinib. Preferentemente, la sal de sunitinib es malato de sunitinib.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 shows un patrón de XRD en polvo de la Forma 1 cristalina de ácido 5- (5-fluoro-2-oxo-1, 2-dihidro-indol- (3Z) -ilidenometil) - 2, 4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico de fórmula 4.

La Figura 2 muestra un espectro FTIR de la Forma 1 cristalina de ácido 5- (5-fluoro-2-oxo-1, 2-dihidro-indol- (3Z) -ilidenometil) -2, 4-dimetil-1H- pirrol-3-carboxílico de fórmula 4.

La Figura 3 muestra un patrón de XRD en polvo de la Forma 2 cristalina de ácido 5- (5-fluoro-2-oxo-1, 2-dihidro-indol- (3Z) -ilidenometil) -2, 4- dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico de fórmula 4.

La Figura 4 muestra un espectro FTIR de la Forma 2 cristalina de ácido 5- (5-fluoro-2-oxo-1, 2-dihidro-indol- (3Z) -ilidenometil) -2, 4-dimetil-1H- pirrol-3-carboxílico de fórmula 4.

La Figura 5 shows un patrón de XRD en polvo de la Forma 3 cristalina de ácido 5- (5-fluoro-2-oxo-1, 2-dihidro-indol- (3Z) -ilidenometil) -2, 4- dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico de fórmula 4.

La Figura 6 muestra un espectro FTIR de la Forma 3 cristalina de ácido 5- (5-fluoro-2-oxo-1, 2-dihidro-indol- (3Z) -ilidenometil) -2, 4-dimetil-1H- pirrol-3-carboxílico de fórmula 4.

La Figura 7 muestra un patrón de XRD en polvo de la Forma cristalina 4 de ácido 5- (5-fluoro-2-oxo-1, 2-dihidro-indol- (3Z) -ilidenometil) -2, 4- dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico de fórmula 4.

La Figura 8 muestra un espectro FTIR de la Forma cristalina 4 de ácido 5- (5-fluoro-2-oxo-1, 2-dihidro-indol- (3Z) -ilidenometil) -2, 4-dimetil-1H-pirrol- 3-carboxílico de fórmula 4.

La Figura 9 muestra un patrón PXRD de sal pirrolidinio del ácido 5- (5-fluoro-2-oxo-1, 2-dihidro-indol- (3Z) -ilidenometil) -2, 4-dimetil-1H-pirrol-3- carboxílico.

Descripción detallada de la invención

La presente invención ofrece procedimientos para la preparación de sunitinib y sales del mismo. Las realizaciones preferidas de la invención son capaces de conseguir altos rendimientos en comparación con procedimientos conocidos, tales como mediante un nuevo intermedio de la siguiente estructura: en la que X es Cl. La preparación del compuesto de fórmula 1, se realiza en primer lugar conduciendo una reacción de condensación para proporcionar el ácido carboxílico de fórmula 4, y después clorándolo para obtener un sustituto de 5- (5-fluoro-2-oxo-1, 2-dihidro-indol-3Z-ilidenometil) -2, 4-dimetil-1H- pirrol-3-carbonil de la siguiente fórmula 1. Después,

la fórmula 1 obtenida se hace reaccionar con 2-dietilaminoetilamina de fórmula 3. Preferentemente, se produce Sunitinib con un rendimiento de aproximadamente 80% o superior, preferentemente al menos 82%, y/o una pureza de al menos el 99, 5% cuando X es Cl. Preferentemente, se produce Sunitinib con un rendimiento de aproximadamente el 90% o superior, preferentemente al menos 93% y/o pureza de al menos 98% cuando X es imidazol.

Sin embargo, cuando la cloración se realiza antes de la reacción de condensación, como se describe en el siguiente 10 esquema:

aproximadamente el 48% del PCA de partida permanece sin reaccionar. Véase ejemplo 12. Además, cuando el procedimiento se continúa adicionalmente, realizando la reacción de amidación en la mezcla que contiene PCA y sus derivados clorados, el compuesto de fórmula 5 se forma con un rendimiento muy bajo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la siguiente fórmula 1:

en la que X es Cl.

2. El uso del compuesto de la reivindicación 1 para la preparación de sunitinib una sal del mismo que tiene la siguiente estructura:

en la que n es 0 ó 1 y HA es un diácido, preferentemente, en la que n es 1 y HA es ácido málico.

3. Un procedimiento para la preparación del compuesto de la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar 10 ácido 5- ( 5- fluoro -2 –oxo -1, 2- dihidro- indol- (3Z) - ilidenometil) -2, 4- dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico (compuesto 4)

con un agente de cloración, y que comprende adicionalmente la etapa de recuperar el compuesto de fórmula 1.

4. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que el compuesto 4 reaccionar con un agente de cloración seleccionado entre el grupo que consiste en cloruro de tionilo y cloruro de oxalilo.

5. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 3 y 4, que comprende además DMF.

6. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en el que la proporción molar entre ácido

5- (5-fluoro-2-oxo- 1, 2-dihidro- indol- (3Z) -ilidenometil) -2, 4-dimetil-1H-pirrolo-3-carboxílico de fórmula 4 y cloruro de tionilo es de aproximadamente 1:1, 3 a aproximadamente 1:1, 8, respectivamente.

7. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en el que la proporción molar entre el ácido 5- (5-fluoro-2-oxo-1, 2- dihidro-indol- (3Z) -ilidenometil) -2, 4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico de fórmula 4 y DMF es de aproximadamente 1:0, 1 a aproximadamente 1:0, 3.

8. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, en el que el compuesto 4 reacciona con cloruro de tionilo en presencia de un disolvente seleccionado entre un grupo que consiste en un hidrocarburo aromático y un éter cíclico, preferentemente en el que el disolvente es un hidrocarburo aromático C6-C9, lo más preferido en el que el disolvente se selecciona entre el grupo que consiste en clorobenceno y tolueno.

9. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que disolvente es un éter cíclico C4-C5, preferentemente, en el 15 que el éter cíclico es tetrahidrofurano o metil-tetrahidrofurano.

10. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9, en el que la reacción con cloruro de tionilo se realiza a una temperatura de aproximadamente 40 ºC a aproximadamente 80 ºC.

11. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 10, en el que el compuesto de fórmula 4 se prepara

por un procedimiento que comprende hacer reaccionar ácido 5-formil-2, 4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico (PCA) de la 20 fórmula:

y 5-fluoro-1, 3-dihidro-indol-2-ona (FDI) de la fórmula:

en presencia de pirrolidina, y ajustar el pH a pH ácido a una temperatura de aproximadamente 25 ºC a 25 aproximadamente 70 ºC para obtener una suspensión que contiene el compuesto 4.

12. Un procedimiento para preparar sunitinib o una sal del mismo que tiene la siguiente estructura:

en la que n es 0 ó 1 y HA es un diácido, que comprende

preparar el compuesto de fórmula 1 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 11 y convertirlo en sunitinib 30 o una sal del mismo,

preferentemente, en el que la etapa de conversión comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula 1 con 2-dietilaminoetilamina.

13. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que X es Cl en el compuesto de fórmula 1 y la reacción sucede en presencia de un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en tolueno, 2-metiltetrahidrofurano, tetrahidrofurano y 1-metil-2-pirrolidona, preferentemente, en el que el disolvente es 2-metiltetrahidrofurano.

14. El procedimiento de la reivindicación 13, que comprende además la etapa de recuperar sunitinib o una sal del mismo.