PROCEDIMIENTO DE SÍNTESIS DE MACROLIDOS.

Esta invención se relaciona con un método para preparar macrólidos y, en particular, con un método para preparar 20,23-dipiperidinil-5-O-micaminosiltilonolida eventualmente substituida y derivados de la misma. Antecedentes de la invención Se sabe desde hace mucho tiempo que los macrólidos son efectivos para el tratamiento de enfermedades infecciosas en humanos, ganado, aves de corral y otros animales. Los primeros macrólidos incluían macrólidos de 16 miembros, tales como, por ejemplo, la tilosina A: Véase, v.g., la Patente EE.UU. Nº 4.920.103 (col. 5, líneas 12-38). Véanse también la Patente EE.UU. Nº 4.820.695 (col. 7, líneas 1-32) y EP 0.103.465B1 (página 5, línea 3). A lo largo de los años, se han desarrollado diversos derivados de tilosina con el objetivo de aumentar la actividad y la selectividad antibacterianas. Como derivados de tilosina, se incluyen, por ejemplo, los compuestos discutidos en la Patente EE.UU. Nº 6.514.946, que corresponden en estructura a la Fórmula (I): Aquí: R 1 y R 3 son cada uno metilo y R 2 es hidrógeno; R 1 y R 3 son cada uno hidrógeno y R 2 es metilo; o R 1 , R 2 y R 3 son cada uno hidrógeno; y R 4 y R 6 son cada uno metilo, y R 5 es hidrógeno; R 4 y R 6 son cada uno hidrógeno y R 5 es metilo; o R 4 , R 5 y R 6 son cada uno hidrógeno. Dichos compuestos incluyen, por ejemplo, la 20,23-dipiperidinil-5-O-micaminosiltilonolida, que tiene la siguiente estructura: 2 E07787934 02-01-2012   Se cree que estos compuestos, y particularmente la 20,23-dipiperidinil-5-O-micaminosiltilonolida, tienen atributos farmacocinéticos y farmacodinámicos para un tratamiento seguro y efectivo de, por ejemplo, la pasteurelosis, la enfermedad respiratoria bovina y la enfermedad respiratoria porcina. Se incluye una discusión relacionada con el uso de estos compuestos para tratar enfermedades del ganado y de las aves de corral en la Patente EE.UU. Nº 6.514.946. Se han indicado diversas aproximaciones para preparar macrólidos. En EP 0.103.465B1, por ejemplo, Debono et al. discuten varias etapas de procedimiento para preparar compuestos en su género indicado. Estos procedimientos incluyen, por ejemplo, la siguiente reducción: Aquí, R, R 1 , R 2 , R 3 y R 4 se definen como diversos substituyentes. R, en particular, se define como un sistema de anillo que contiene nitrógeno que tiene hasta 3 anillos insaturados o saturados eventualmente substituidos. Debono et al. indican que el agente reductor preferido es un cianoborohidruro y que el cianoborohidruro de sodio es "el agente reductor de elección." Debono et al. también indican que el solvente para esta reacción será normalmente un solvente polar inerte, tal como un alcanol C1-C4. Véase la página 6, líneas 7-14. En una patente posteriormente solicitada en la misma familia de patentes, Debono et al. discuten además la aminación reductora de diversos compuestos aldehído (incluyendo la tilosina) con una amina. Se citan el cianoborohidruro de sodio y el borohidruro de sodio como agentes reductores adecuados, y se cita el metanol anhidro como solvente adecuado. Véase la Patente EE.UU. Nº 4.820.695, col. 7, líneas 60-68. En la Patente EE.UU. Nº 6.664.240, Phan et al. también discuten una aminación reductora: Aquí, R P 2, R4, R7 y R8 se definen como diversos substituyentes. R7 y R8, en particular, se definen cada uno como substituyentes independientes, o alternativamente como que forman juntos un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros. Phan et al. discuten la realización de esta reacción con un reactivo borohidruro en un solvente alcohólico o de acetonitrilo. Se citan el borohidruro de sodio y el cianoborohidruro de sodio como ejemplos de reactivos 3 E07787934 02-01-2012   borohidruro y se citan el metanol, el etanol y el isopropanol como ejemplos de solventes alcohólicos. Véanse, v.g., la col. 15, línea 64, a la col. 16, línea 42, y la col. 22, líneas 41-49. En EP 0.240.264B1, Tao et al. también discuten una aminación reductora: Aquí, R 1 , R 2 , R 3 y R 4 se definen como diversos substituyentes. R 3 y R 4 , en particular, se definen como substituyentes independientes cada uno de ellos, o alternativamente como que forman juntos un sistema de anillo heterocíclico de hasta 3 anillos eventualmente substituidos. Tao et al. indican que se puede conseguir esta reducción usando ácido fórmico como agente reductor. Tao et al. indican además que el solvente será de manera ordinaria un solvente orgánico polar inerte. Se citan el acetato de amilo y el acetonitrilo como ejemplos de dicho solvente. Véase la página 4, línea 57, a la página 5, línea 10. Véase también la Patente EE.UU. Nº 4.921.947, col. 3, línea 62, a col. 4, línea 16. En EP 0.103.465B1, Debono et al. discuten la siguiente reacción de hidrólisis: Aquí, R, R 1 , R 2 y R 4 se definen como diversos substituyentes. Debono et al. indican que esta "hidrólisis puede ser efectuada usando un ácido mineral acuoso fuerte, como el ácido clorhídrico o sulfúrico, o un ácido orgánico fuerte, tal como el ácido p-toluensulfónico". Véase la página 7, líneas 3-8. En una patente posteriormente solicitada de la misma familia de patentes, Debono et al. discuten además la hidrólisis de la micarosa de derivados modificados en C-20 de tilosina, macrocina y DOMM usando procedimientos "bien conocidos" para hidrólisis ácida. Véase la Patente EE.UU. Nº 4.820.695, col. 8, líneas 35-43. A la vista de la importancia de los macrólidos en el tratamiento de una plétora de condiciones patológicas, siguen necesitándose procedimientos de alto rendimiento efectivos en cuanto a costes para la preparación de macrólidos. La siguiente descripción trata esta necesidad. Resumen de la invención Esta invención se relaciona con procedimientos para preparar macrólidos, y en particular 20,23-dipiperidinil-5-Omicaminosiltilonolida eventualmente substituida y derivados de la misma. Resumiendo, esta invención se dirige, en parte, a un procedimiento para preparar un macrólido y sales del mismo. El macrólido corresponde en estructura a la Fórmula (I): 4 E07787934 02-01-2012   Aquí: En cuanto a R 1 , R 2 y R 3 : R 1 y R 3 son cada uno metilo y R 2 es hidrógeno, R 1 y son cada uno hidrógeno y R 2 es metilo, o R 1 , R 2 y R 3 son cada uno hidrógeno. En cuanto a R 4 , R 5 y R 6 : R 4 y R 6 son cada uno metilo y R 5 es hidrógeno, R 4 y R 6 son cada uno hidrógeno y R 5 es metilo, o R 4 , R 5 y R 6 son cada uno hidrógeno. El procedimiento de la invención consiste en la reacción de tilosina (v.g., tilosina A o una sal de la misma), un compuesto piperidinílico de Fórmula (II) y ácido fórmico en presencia de un solvente no polar. En estas realizaciones, el compuesto piperidinílico de Fórmula (II) corresponde en estructura a: El procedimiento de la invención consiste en la reacción de un compuesto de 20-piperidiniltilosina con un ácido. En estas realizaciones, el compuesto de 20-piperidiniltilosina corresponde en estructura a la Fórmula (III): El procedimiento de la invención consiste en la reacción de un compuesto 23-O-micinosil-20-piperidinil-5-Omicaminosiltilonolida con un ácido. En estas realizaciones, el compuesto de 23-O-micinosil-20-piperidinil-5-Omicaminosiltilonolida corresponde en estructura a la Fórmula (IV): E07787934 02-01-2012   El procedimiento de la invención consiste en la activación de un compuesto 23-hidroxil-20-piperidinil-5-Omicaminosiltilonolida con un agente activante para formar un compuesto activado. En estas realizaciones, el compuesto de 23-hidroxil-20-piperidinil-5-O-micaminosiltilonolida corresponde en estructura a la Fórmula (V): El compuesto activado (al que también se hace referencia como un "compuesto de 23-L-20-piperidinil-5-Omicaminosiltilonolida") corresponde en estructura a la Fórmula (VI): Y L es un grupo saliente. El procedimiento de la invención consiste en la reacción de un compuesto activado de Fórmula (VI) con un compuesto piperidinílico de Fórmula (VII). En estas realizaciones, el compuesto piperidinílico de Fórmula (VII) corresponde en estructura a: 6 E07787934 02-01-2012   El procedimiento de la invención da como resultado un macrólido de Fórmula (I) o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el procedimiento de la invención da como resultado, por ejemplo, una forma amorfa, cristalina, cocristalina o de solvato del macrólido de Fórmula (I) o de una sal del mismo. El procedimiento de la invención da lugar a compuestos de Fórmula (I) (y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) que pueden ser usados en métodos para tratar una enfermedad, tal como la pasteurelosis, la enfermedad respiratoria porcina o la enfermedad respiratoria bovina. Más específicamente, esta invención se dirige, en parte, a un método que consiste en preparar un compuesto de Fórmula (I) (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) según uno o más de los métodos antes citados y en administrar... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar un macrólido o una sal del mismo, donde: el macrólido corresponde en estructura a la Fórmula (I): el procedimiento consiste en: hacer reaccionar tilosina A (o una sal de la misma), un compuesto piperidinílico de Fórmula (II) y ácido fórmico en presencia de un solvente no polar para formar un compuesto 20-piperidiniltilosina; hacer reaccionar un compuesto 20-piperidiniltilosina con un ácido para formar un compuesto 23-Omicinosil-20-piperidinil-5-O-micaminosiltilonolida; hacer reaccionar un compuesto 23-O-micinosil-20-piperidinil-5-O-micaminosiltilonolida con un ácido para formar un compuesto 23-hidroxil-20-piperidinil-5-O-micaminosiltilonolida; activar un compuesto 23-hidroxil-20-piperidinil-5-O-micaminosiltilonolida con un agente activante para formar un compuesto activado, y hacer reaccionar un compuesto activado con un compuesto piperidinílico de Fórmula (VII); el compuesto piperidinílico de Fórmula (II) corresponde en estructura a: el compuesto 20-piperidiniltilosina corresponde en estructura a la Fórmula (III): el compuesto 23-O-micinosil-20-piperidinil-5-O-micaminosiltilonolida corresponde en estructura a la Fórmula (IV): 44 E07787934 02-01-2012   el compuesto 23-hidroxil-20-piperidinil-5-O-micaminosiltilonolida corresponde en estructura a la Fórmula (V): el compuesto activado corresponde en estructura a la Fórmula (VI): el compuesto piperidinílico de Fórmula (VII) corresponde en estructura a: L es un grupo saliente; en cuanto a R 1 , R 2 y R 3 : R 1 y R 3 son cada uno metilo y R 2 es hidrógeno, R 1 y R 3 son cada uno hidrógeno y R 2 es metilo, o R 1 , R 2 y R 3 son cada uno hidrógeno; y E07787934 02-01-2012   en cuanto a R 4 , R 5 y R 6 : R 4 y R 6 son cada uno metilo y R 5 es hidrógeno, R 4 y R 6 son cada uno hidrógeno y R 5 es metilo, o R 4 , R 5 y R 6 son cada uno hidrógeno. 2. Un procedimiento de la reivindicación 1, donde: el procedimiento incluye además: la reacción de tilosina A (o una sal de la misma), piperidina y ácido fórmico en presencia de tolueno; la reacción del compuesto 20-piperidiniltilosina con HBr; la reacción del compuesto 23-O-micinosil-20-piperidinil-5-O-micaminosiltilonolida con HBr; y la activación del compuesto 23-hidroxil-20-piperidinil-5-O-micaminosiltilonolida con un agente activante; el compuesto 20-piperidiniltilosina corresponde en estructura a la Fórmula (III-A): el compuesto 23-O-micinosil-20-piperidinil-5-O-micaminosiltilonolida corresponde en estructura a la Fórmula (IV-A): el compuesto 23-hidroxil-20-piperidinil-5-O-micaminosiltilonolida corresponde en estructura a la Fórmula (V-A): el compuesto activado corresponde en estructura a la Fórmula (VI-A): 46 E07787934 02-01-2012   el agente activante es preparado mediante un procedimiento consistente en la mezcla de I2, trifenilfosfina y piridina; el compuesto piperidinílico de Fórmula (VII) consiste en piperidina; y el macrólido corresponde en estructura a la Fórmula (I-A): 3. Un procedimiento para preparar un compuesto 20-piperidiniltilosina o una sal del mismo, donde: el compuesto 20-piperidiniltilosina corresponde en estructura a la Fórmula (III): el procedimiento consiste en la reacción de tilosina A (o una sal de la misma), un compuesto piperidinílico de Fórmula (II) y ácido fórmico en presencia de un solvente no polar; el compuesto piperidinílico de Fórmula (II) corresponde en estructura a: y en cuanto a R 1 , R 2 y R 3 : R 1 y R 3 son cada uno metilo y R 2 es hidrógeno, R 1 y R 3 son cada uno hidrógeno y R 2 es metilo, o 47 E07787934 02-01-2012   R 1 , R 2 y R 3 son cada uno hidrógeno. 4. Un procedimiento de las reivindicaciones 1 y 3, donde el solvente no polar consiste en tolueno. 5. Un procedimiento de la reivindicación 1, donde L es yodo. 6. Un procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 y 4, donde R 1 , R 2 y R 3 son cada uno hidrógeno. 7. Un procedimiento de la reivindicación 1, donde R 4 , R 5 y R 6 son cada uno hidrógeno. 8. Un procedimiento de la reivindicación 1, donde R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 y R 6 son cada uno hidrógeno. 48 E07787934 02-01-2012