Uso de polietilenglicol (PEG), en el que el PEG tiene un peso molecular medio de al menos 15.

000 daltons, en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno de la barrera epitelial inhibiendo la adherencia de una célula bacteriana a un epitelio de mamífero.

Prevención y tratamiento de trastornos epiteliales mediados por microbios

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a materiales para prevenir o tratar trastornos epiteliales mediados por microbios, tales como la septicemia de origen intestinal.

ANTECEDENTES

Los trastornos epiteliales mediados por microbios, o afecciones anómalas, plantean una amenaza significativa para la salud del hombre y los animales, imponiendo una sobrecarga a los sistemas de salud de todo el mundo. Un ejemplo de dichos trastornos, la septicemia de origen intestinal, es una causa principal de mortalidad entre los organismos, tales como pacientes humanos, que padecen cualquiera de una variedad de enfermedades, trastornos o afecciones, tales como lesiones por quemaduras, enterocolitis neonatal, neutropenia grave, enfermedad inflamatoria del intestino, y rechazo de órgano después de trasplante. Se reconoce desde hace tiempo que el reservorio del tracto intestinal es un foco potencialmente letal de septicemia mediada por bacterias, p. ej., en enfermos críticos, pacientes hospitalizados. La capacidad de los patógenos microbianos tales como las pseudomonas (p. ej. Pseudomonas aeruginosa) para alterar la función reguladora de la barrera del epitelio intestinal puede ser una característica definitoria entre los organismos oportunistas capaces de producir septicemia de origen intestinal. En muchas de estas infecciones, se ha identificado la Pseudomonas aeruginosa como el patógeno causante. Significativamente, el tracto intestinal ha mostrado ser el sitio principal de colonización de patógenos oportunistas como P. aeruginosa.

Los procedimientos terapéuticos convencionales para prevenir o tratar los trastornos epiteliales mediados por microbios tales como la septicemia de origen intestinal, han tenido un éxito incompleto. Los procedimientos basados en antibióticos se ven comprometidos por la dificultad de diseñar antibióticos para el patógeno intestinal de una forma que no impacte en el resto de la flora intestinal. Además, muchos de los patógenos intestinales, como se ilustra con P. aeruginosa, a menudo se hacen resistentes a desafíos de antibióticos, dando como resultado un procedimiento costoso, continuo y con éxito incompleto para la prevención o el tratamiento. También se encuentran problemas en los procedimientos inmunoterapéuticos. En particular, muchos patógenos intestinales tales como P. aeruginosa, son inmunoevasivos, haciendo que dichos procedimientos sean mínimamente eficaces.

Otro procedimiento para prevenir o tratar trastornos tales como la septicemia de origen intestinal es el lavado intestinal. En los últimos años, se ha intentado el lavado intestinal usando disoluciones de polietilenglicol (PEG) con algunas descripciones anecdóticas que sugerían que el PEG puede ser algo prometedor para el tratamiento de la septicemia de origen intestinal entre una variedad de circunstancias clínicas y experimentales. El PEG en estas disoluciones tiene un peso molecular medio de 3.500 daltons y las disoluciones están disponibles en el comercio (p. ej., Golytely) . Los mecanismos por los cuales estas disoluciones de PEG de peso molecular relativamente bajo (LMW) proporcionan un beneficio terapéutico en el tratamiento o prevención de la septicemia de origen intestinal, son desconocidos. Típicamente, estas disoluciones se usan para lavar o lavar por barrido el tracto intestinal de organismos en riesgo de desarrollar, o que padecen, septicemia de origen intestinal. Como resultado de administrar estas disoluciones de PEG de LMW en el tracto intestinal, hay un cambio variable en la composición de la flora del intestino tratado, dependiendo del procedimiento de concentración y del peso molecular de los compuestos usados. Por ejemplo, las disoluciones que tienen concentraciones de PEG mayores que aproximadamente 20 % pueden producir una acción microbiocida que da como resultado la eliminación de los microorganismos potencialmente protectores en el tracto intestinal de un huésped que ha sufrido una agresión. Además, las disoluciones de PEG de bajo peso molecular pueden perder su eficacia atenuando la capacidad virulenta de determinados organismos, a pesar de conservarlos. Por lo tanto, es necesaria en la técnica una disolución que inhiba la expresión de la virulencia microbiana (las propiedades dañinas de un microbio) a la vez que no mate al microbio o microbios vecinos, proporcionando de esta forma el beneficio de conservar el ecosistema natural de la microflora intestinal. Por ejemplo, la conservación de la composición de la flora natural proporcionaría competencia a los patógenos oportunistas que de otra forma colonizan el intestino.

Simultáneamente con un cambio en la composición de la flora se produce un cambio en la fisiología del organismo. Estos cambios fisiológicos se pueden seguir ensayando cualquiera de una serie de actividades enzimáticas características, tales como los niveles de lactato deshidrogenasa. Por consiguiente, los tratamientos del intestino con PEG LMW producen cambios significativos en la fisiología de los organismos tratados, con consecuencias a largo plazo impredecibles, y por lo tanto perjudicialmente dañinas, para la salud y el bienestar del organismo tratado. Además, dichos tratamientos provocan reacciones físicamente exigentes en forma de evacuación

intestinal masiva en organismos enfermos críticos tales como pacientes humanos hospitalizados.

Por lo tanto, sigue siendo necesario en la técnica proporcionar una composición eficaz para prevenir, o tratar, un trastorno epitelial mediado por microbios (p. ej., septicemia de origen intestinal) y/o un síntoma asociado con dicho trastorno, junto con procedimientos para lograr dichos beneficios, sin crear el potencial de complicaciones adicionales por la alteración significativa de la fisiología de los organismos tratados.

El documento WO99/08514 describe composiciones que contienen PEG (polietilenglicol) , más preferiblemente la molécula basada en PEG lineal con un peso molecular de 20000 daltons. El PEG inhibe la apoptosis, protege, conserva o restaura la función celular, tisular o de órganos.

Las composiciones del documento WO99/08514 se usan en el tratamiento de la perturbación gastrointestinal que puede ser causada por el virus de inmunodeficiencia humana, agentes quimioterapéuticos, radiación y enfermedades infecciosas, tales como la enfermedad inflamatoria del intestino. La perturbación gastrointestinal incluye el daño del revestimiento del intestino, úlceras crónicas graves, colitis y la perturbación del tracto gastrointestinal causada por parásitos, y diarrea por cualquier otra causa. Las composiciones se pueden administrar para afecciones dermatológicas tales como la curación de heridas.

Además, Desai N.P. y col., Biomaterials 1992, vol. 13, no. 7, 1992, páginas 417-420 describe películas modificadas por PET con PEG que tiene un peso molecular de 18500 daltons. El PEG reduce la adhesión bacteriana de S. aureus, S. epidermis y P. aeruginosa a los implantes y reduce el riesgo de infecciones asociadas con los implantes.

RESUMEN DE LA DESCRIPCIÓN

La presente descripción satisface la necesidad de la técnica mencionada anteriormente, proporcionando una composición de polietilenglicol de alto peso molecular (HMW) que proporciona una protección eficaz contra una afección anómala caracterizada por una superficie epitelial en riesgo de desarrollar un trastorno mediado por microbios. Las afecciones anómalas de ejemplo incluyen septicemia de origen intestinal y otros trastornos/enfermedades intestinales asociados con la flora intestinal debidos a patógenos intestinales que incluyen, pero sin limitar, P. aeruginosa. El PEG HMW inhibe o previene el contacto de dichos patógenos tales como P. aeruginosa con la superficie del epitelio intestinal. Además, el PEG de alto peso molecular suprime la expresión de la virulencia en estos patógenos (p. ej., P. aeruginosa) , que responden a una variedad de señales que pueden implicar redes de señalización por percepción de quórum. La capacidad de los PEG HMW para obstaculizar en la interfase infecciosa entre el patógeno intestinal y el epitelio intestinal, proporciona un procedimiento alternativo para prevenir o tratar la septicemia de origen intestinal, p. ej., después de agresión catabólica. Es importante que los tratamientos con PEG HMW serían rentables y relativamente sencillos de llevar a cabo en pacientes humanos así como una variedad de otros organismos tales como ganado de importancia agropecuaria (p. ej., vacas, cerdos, ovejas, cabras, caballos, pollos, pavos, patos, gansos,... [Seguir leyendo]

1. Uso de polietilenglicol (PEG) , en el que el PEG tiene un peso molecular medio de al menos 15.000 daltons, en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno de la barrera epitelial inhibiendo la adherencia de una célula bacteriana a un epitelio de mamífero.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la adherencia de una célula bacteriana a un epitelio de mamífero es sintomático de un trastorno seleccionado del grupo que consiste en septicemia de origen intestinal, una lesión por quemadura, enterocolitis necrosante neonatal, neutropenia grave, colitis tóxica, enfermedad inflamatoria del intestino, enteropatía y pouchitis.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el animal se selecciona del grupo que consiste en perro, gato, oveja, cabra, vaca, cerdo, pollo, caballo y ser humano.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el animal es un ser humano.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el PEG es una disolución acuosa que comprende PEG al 10-20 %.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la disolución acuosa comprende PEG al 10 %.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el medicamento es para tratar un trastorno de la barrera epitelial inhibiendo la expresión de la lectina PA-I/adhesina en un patógeno intestinal.

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el medicamento es para tratar un trastorno de la barrera epitelial inhibiendo la activación inducida por el intestino de la lectina PA-I/adhesina.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el medicamento es para tratar un trastorno de la barrera epitelial inhibiendo el cambio morfológico inducido por C4-HSL de un patógeno intestinal.

10. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el medicamento es para tratar un trastorno de la barrera epitelial reduciendo la expresión de la virulencia en un patógeno intestinal.

11. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el medicamento es para mejorar la patogénesis intestinal previniendo la formación de la activación patógena por percepción de quórum.

12. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la célula bacteriana es una pseudomonas.

13. El uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la pseudomonas es Pseudomonas aeruginosa.

14. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el medicamento es para tratar un trastorno de la barrera epitelial reduciendo la expresión de la lectina PA-I/adhesina en una célula bacteriana.

15. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el PEG se adhiere a una célula del epitelio intestinal o una célula bacteriana de una forma topográficamente asimétrica.

16. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la célula bacteriana es un patógeno intestinal y no hay modificación detectable de las características de crecimiento del patógeno intestinal.

17. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el medicamento comprende además una cantidad eficaz de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en dextrano, L-glutamina recubierta con dextrano e inulina recubierta con dextrano, para introducir en el intestino.

18. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el medicamento comprende además una cantidad eficaz de L-glutamina, para introducir en el intestino.

19. Un kit para usar en el tratamiento terapéutico o la prevención de la septicemia de origen intestinal, que comprende: (i) una composición farmacéutica que comprende polietilenglicol de peso molecular medio de al menos

15.000 daltons y un adyuvante, vehículo o diluyente adecuado; y (ii) un protocolo que describe el uso de la composición en el tratamiento terapéutico o prevención de la septicemia de origen intestinal.

20. Uso del polietilenglicol (PEG) , en el que el PEG tiene un peso molecular medio de al menos 15.000

daltons, en la fabricación de un medicamento para prevenir la infección respiratoria.

21. El uso de acuerdo con la reivindicación 20, en el que la infección respiratoria se selecciona del grupo que consiste en neumonía asociada con respirador e infección.

22. Uso de una composición que comprende PEG, en el que el PEG tiene un peso molecular medio de al menos 15.000 daltons, en la fabricación de un medicamento para la irrigación de al menos una parte del tracto urinario con el fin de prevenir una infección crónica del tracto urinario.

23. El uso de acuerdo con la reivindicación 22, en el que la parte del tracto urinario incluye al menos la vejiga.

24. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el medicamento es para prevenir una enfermedad de transmisión sexual, que comprende la etapa de aplicar polietilenglicol (PEG) a un preservativo.

25. Un preservativo que comprende al menos un recubrimiento parcial con polietilenglicol (PEG) , en el que el PEG tiene un peso molecular medio de al menos 15.000 daltons.

26. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el medicamento es para prevenir un trastorno del tracto digestivo.

27. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el medicamento es para tratar un trastorno seleccionado del grupo que consiste en enterocolitis necrosante neonatal, diarrea inducida por antibióticos, colitis pseudomembranosa, una enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino irritable, enterocolitis neutropénica, pancreatitis, síndrome de disbiosis, colitis microscópica, oído de nadador, otitis media aguda o crónica, neumonía asociada con respirador, septicemia de origen intestinal, síndrome de fatiga crónica, infección crónica del tracto urinario, enfermedad de transmisión sexual e infección.

28. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el medicamento es para prevenir la pérdida de la capacidad lactante en un animal que presenta una superficie epitelial de una glándula mamaria en riesgo de desarrollar un trastorno mediado por microbios que afecta a la producción de leche.

29. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el medicamento es para prevenir el desarrollo de la disfunción de la barrera epitelial en un animal en edad de lactancia.

30. El uso de acuerdo con la reivindicación 29, en el que el PEG se mezcla con una preparación para lactantes.

31. Una composición que comprende una preparación para lactantes y polietilenglicol (PEG) , en el que el PEG tiene un peso molecular medio de al menos 15.000 daltons.