Preparación para el tratamiento de trombocitopenia aloinmune neonatal (TAIN).

Una preparación para su uso en un método de tratamiento profiláctico de trombocitopenia aloinmune neonatal,

TAIN, preparación que es para la administración a una mujer que es negativa para el antígeno plaquetariohumano HPA 1a, así como negativa para anticuerpos específicos contra el antígeno plaquetario humano HPA1a, después de que haya recibido plaquetas fetales positivas para HPA 1a en su circulación en el parto de unhijo positivo para HPA 1a, pero antes de que su sistema inmune empiece a producir sus propios anticuerposcontra el HPA 1a de las plaquetas fetales,

en donde la preparación comprende una cantidad suficiente de anticuerpos contra HPA 1a de modo queinhiba sustancialmente el sistema inmune de la mujer de producir anticuerpos contra el HPA 1a de lasplaquetas fetales, y

en donde la preparación es para la administración en las 72 horas después del parto.

Preparación para el tratamiento de trombocitopenia aloinmune neonatal (TAIN)

Antecedentes – Campo de la invención

La invención se refiere a una preparación útil para el tratamiento profiláctico de mujeres tras el parto para evitar la inmunización y la producción de anticuerpos, que podrían inducir TAIN y hemorragia fetal/neonatal en embarazos posteriores.

Antecedentes de la invención

Púrpura trombocitopénica aloinmune neonatal (PTAIN)

El dos por ciento de las personas blancas son homocigotos para el antígeno plaquetario humano (HPA) 1b. El antígeno HPA 1a es un potente inmunógeno y el diez por ciento de las mujeres embarazadas negativas para HPA 1a producen anticuerpos contra el antígeno HPA 1a después de la inmunización con las plaquetas positivas para HPA 1a de sus fetos. La mayoría de estas mujeres tienen el antígeno mayor de histocompatibilidad HLADRB3*0101, pero hay ejemplos de mujeres con otros antígenos HLA DR que producen los anticuerpos. La inmunización puede tener lugar temprano en el primer embarazo lo que hace el feto trombocitopénico ya en la 16ª20ª semana de gestación. La hemorragia intracraneal puede ser letal, o el feto puede sobrevivir con secuelas neurológicas. Se describe que la trombocitopenia aloinmune fetal está presente en 1:1000-2000 embarazos.

La mayoría de los estudios que describen frecuencias de anticuerpos anti-HPA 1a se han hecho retrospectivamente en mujeres que dan a luz bebés trombocitopénicos con síntomas de hemostasia deficiente. Recientemente, un estudio retrospectivo de 100.448 mujeres embarazadas mostró una frecuencia de HPA 1bb del 2, 1%. El 10, 6% de las mujeres en riesgo tenía anticuerpos anti-HPA 1a y 55 recién nacidos tuvieron trombocitopenia grave.

DUNSMOREE K P: “Intravenous immunoglobulin g therapy in fetal and neotatal alloimmune thrombocytopenia”, BIODRUGS, 1997, Nueva Zelanda, vol. 8, no. 4, 1997, páginas 265 a 272 describe el uso de inmunoglobulina g intravenosa (IVIg) en el tratamiento de fetos y lactantes con trombocitopenia aloinmune neonatal (TAIN) . Además, se discuten estrategias de tratamiento incluyendo transfusión de plaquetas compatibles, uso de corticosteroides y exanguinotransfusión. En vista de los riesgos y desventajas de estas terapias se indica que esperanzadoramente estudios adicionales permitan opciones terapéuticas adicionales.

Actualmente no hay un acuerdo general sobre cómo gestionar el seguimiento de las mujeres embarazadas con anticuerpos anti-HPA 1a para reducir el riesgo de hemorragia en el feto/neonato. No hay ningún parámetro prenatal fiable para predecir que fetos que son susceptibles a trombocitopenia potencialmente mortal y por tanto necesitan un seguimiento más cercano o intervención.

Para abordar las cuestiones relacionadas con las pruebas previsibles para trombocitopenia y tratamiento de los recién nacidos para reducir el riesgo de hemorragia, se emprendió una investigación prospectiva de muestras de mujeres embarazadas enviadas a nuestro laboratorio en los Departamentos para Inmunología y Medicina de Transfusión, Hospital Universitario de Noruega del Norte y Hospital Universitario Ullevål, para las pruebas de Rhesus D (RhD) .

Hasta ahora, la opinión general era que la inmunización con antígeno HPA 1a tenía lugar durante el primer embarazo no compatible. Nuestra investigación ha divulgado, sin embargo, que en el 70-80% de esas mujeres con anticuerpos contra HPA 1a, la inmunización se produce en asociación con el parto, ya que los anticuerpos se pueden detectar 6 semanas después del parto pero no en el momento del parto. Esta es una observación muy importante y muestra que el momento para la inmunización en TAIN es muy similar al visto en la enfermedad hemolítica del recién nacido (EHRN) , al contrario que la creencia actualmente mantenida en la técnica.

Enfermedad hemolítica del recién nacido (EHRN)

Una mujer negativa para Rhesus D (RhD) con un feto positivo para RhD, puede producir anticuerpos contra los eritrocitos de su hijo si los glóbulos rojos entran en su circulación. Sus anticuerpos de la clase IgG pueden traspasar la barrera de la placenta y destruir los glóbulos rojos del feto. Hemolisis y anemia son los resultados más comunes de tal transferencia de anticuerpos, pero las complicaciones más temidas son la eritroblastosis fetal y la muerte. En la EHRN, la inmunización tiene lugar cuando nace el primer hijo, y los anticuerpos contra Rh (D) se pueden detectar después del término del embarazo. Los anticuerpos no son un problema en el primer embarazo, pero pueden afectar al siguiente hijo no compatible.

Hoy es posible prevenir la generación de anticuerpos anti-Rh (D) en asociación con el embarazo. En las 72 horas después del parto, a la mujer se le da una inyección intramuscular de anticuerpos contra el antígeno, es decir antiRh (D) . La explicación aceptada para el efecto es que tales anticuerpos destruirán o eliminarán los glóbulos rojos

fetales que han pasado a la circulación de la madre, y previenen la inmunización y la formación de anticuerpos contra el antígeno Rh (D) .

La preparación de anticuerpos es un concentrado de IgG hecho del plasma de individuos con anti-Rh (D) en su circulación. Los individuos normales pueden tener anti-Rh (D) como consecuencia de profilaxis insuficiente con antiRh (D) en mujeres embarazadas D negativas, transfusión de sangre Rh (D) positiva a receptores Rh (D) negativos o como resultado de inmunizaciones activas. “Rhesogamma P <<ZLB Behring>>” es una inmunoglobulina humana que contiene anti-D para la prevención de EHRN. 1, 5 ml de la preparación contienen 1500 IE (200 microgramos) de de anti-D, que hacen una dosis terapéutica. La cantidad total de IgG en una dosis es 255 mg. Diez dosis se venden por el precio de 3200 NOK.

Un prerrequisito para un tratamiento eficaz es que la profilaxis se dé antes de que se establezca la respuesta inmune en la madre. Este es el caso en EHRN, ya que la inmunización y la producción de anticuerpos tienen lugar después del parto del primer hijo. El tratamiento es muy eficaz, y la EHRN debida a anti-D se ve rara vez hoy.

Tratamiento actual de TAIN

Actualmente, no hay tratamiento profiláctico para TAIN como es el caso con EHRN. Los recién nacidos con TAIN son tratados con transfusiones de plaquetas o inyecciones intravenosas de gamma globulinas después del nacimiento. Si una mujer da a luz un niño con TAIN grave, ella misma puede ser tratada con altas dosis de IgG intravenosa y/o esteroides en su siguiente embarazo. En casos particulares, al niño se le pueden transfundir plaquetas compatibles varias veces durante la segunda mitad del embarazo. Este procedimiento se asocia con un alto índice de mortalidad, aproximadamente el 1% en cada punción. Estas modalidades de tratamiento son solo elegibles cuando la mujer ha dado a luz un hijo trombocitopénico en un embarazo previo. De este modo, el primer hijo nace sin ningún tipo de acción preventiva. En cualquier caso, otro tratamiento posnatal puede llegar demasiado tarde, ya que el daño al niño se puede producir durante el parto o poco después.

Compendio de la invención

La opinión actual en este campo es que la inmunización de la madre se produce durante, y no después del primer embarazo no compatible. Por tanto, el tratamiento profiláctico no ha sido una opción. Ahora, con nuestra sorprendente observación de que la inmunización, en aproximadamente el 70-80% de los casos, tiene lugar después del primer embarazo no compatible, hay una buena razón para creer que también esta afección podría estar influida por un tratamiento similar como se usa para EHRN.

Las mujeres Rh (D) negativas que dan a luz hijos Rh (D) positivos tienen el riesgo de producir anticuerpos contra el antígeno Rh (D) presente en los eritrocitos de los hijos. La estimulación de tal producción de anticuerpos, es un resultado de la entrada de eritrocitos fetales en la circulación de la madre en asociación con el parto. El punto crucial es que la madre no haya sido estimulada con eritrocitos fetales durante el embarazo, de modo que el primer estímulo que recibe es el resultante de los eritrocitos fetales en el parto. Si a la madre se le dan anticuerpos contra Rh (D) después de haber recibido los eritrocitos fetales Rh (D) positivos en su circulación, pero antes de que su sistema inmune empiece a producir sus propios... [Seguir leyendo]

1. Una preparación para su uso en un método de tratamiento profiláctico de trombocitopenia aloinmune neonatal, TAIN, preparación que es para la administración a una mujer que es negativa para el antígeno plaquetario

humano HPA 1a, así como negativa para anticuerpos específicos contra el antígeno plaquetario humano HPA 1a, después de que haya recibido plaquetas fetales positivas para HPA 1a en su circulación en el parto de un hijo positivo para HPA 1a, pero antes de que su sistema inmune empiece a producir sus propios anticuerpos contra el HPA 1a de las plaquetas fetales,

en donde la preparación comprende una cantidad suficiente de anticuerpos contra HPA 1a de modo que inhiba sustancialmente el sistema inmune de la mujer de producir anticuerpos contra el HPA 1a de las plaquetas fetales, y

en donde la preparación es para la administración en las 72 horas después del parto. 15

2. Una preparación para su uso según la reivindicación 1, en donde los anticuerpos contra HPA 1a de la preparación se aíslan del plasma de mujeres que han tenido una respuesta inmune a HPA 1a en un embarazo anterior.

3. La preparación para su uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde una dosis de entre 0, 5 ml -2, 0 ml de la preparación, preferiblemente aproximadamente 1, 5 ml de la preparación, contiene más de 200 mg de IgG, preferiblemente d.

25. 300 mg de IgG.

4. La preparación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el % total de anticuerpos 25 contra HPA 1a de la dosis es desde el 0, 1 al 2, 0% en peso.