Procedimiento para la preparación de esomeprazol enantioméricamente puro de fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende:

a) hidrolizar un compuesto diastereomérico que contiene una mezcla de 1-(S)-canforsulfonil-5-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metil-(S)-sulfinil]-1Hbencimidazol y 1-(S)-canforsulfonil-6-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metil-(S)-sulfinil]-1H-bencimidazol de fórmula II:

contaminado con un compuesto diastereomérico no deseado que contiene una mezcla de 1-(S)-canforsulfonil-5- metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metil-(R)-sulfinil]-1H-bencimidazol y 1-(S)-canforsulfonil-6-metoxi-2-[(3,5- dimetil-4-metoxi-2-piridil)metil-(R)-sulfinil]-1H-bencimidazol de fórmula III:

con una base de hidróxido seleccionada del grupo que consiste en hidróxido de bario, hidróxido de estroncio e hidróxido de cesio, en un disolvente para dar las sales de esomeprazol correspondientes de fórmulas IVa, IVb o IVc: (o) 9 (o)

b) aislar la sal formada en la etapa (a) en forma de un sólido cristalino; y

c) neutralizar la sal de esomeprazol formada en la etapa (b) con un ácido para obtener esomeprazol enantioméricamente puro de fórmula I y opcionalmente convertir el esomeprazol formado en sales de esomeprazol farmacéuticamente aceptables.

Procedimiento de preparación de esomeprazol enantioméricamente puro Campo de la invención La presente invención proporciona un procedimiento comercialmente viable de preparación de esomeprazol sustancialmente enantioméricamente puro en forma neutra o en forma de sal farmacéuticamente aceptable o en forma de sus solvatos, incluidos hidratos.

Antecedentes de la invención

El omeprazol, químicamente 5-metoxi-2-[[ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridinil) metil]sulfinil]-1H-bencimidazol y sus usos terapéuticos se divulgan en el documento de patente europea Nº 5129. El omeprazol es un inhibidor de la secreción de ácidos gástricos bien conocido y es útil como agente antiulceroso. El omeprazol tiene un centro estereogénico y, por lo tanto, presenta la forma de dos isómeros ópticos tales como R-omeprazol y S-omeprazol (esomeprazol) .

Los procedimientos de resolución de racematos de 2- (2-piridinilmetilsulfinil) -1H-bencimidazoles sustituidos se han divulgado, por ejemplo, en el documento DE 4035455 y en la publicación PCT Nº WO 94/27988. Según estos procedimientos se introduce un éter quiral tal como fenquiloximetilo o un grupo aciloximetilo quiral tal como mandeloílo en la posición 1 del anillo de bencimidazol del compuesto de sulfóxido racémico para obtener una mezcla de diastereómeros, después los diastereómeros se separan y el isómero deseado se libera del diastereómero separado. El proceso requiere bien la preparación de cloruro de fenquiloximetilo y después la reacción con el compuesto racémico, o bien la introducción del grupo clorometilo en la posición 1 del anillo de bencimidazol, seguido por la reacción con el compuesto auxiliar quiral. Encontramos que estos intermedios son difíciles de preparar e implican muchas etapas.

La publicación PCT Nº WO 02/098423 se refiere a un complejo de inclusión de (S) -omeprazol con ciclodextrinas. El procedimiento comprende añadir una ciclodextrina a una solución acuosa de un isómero óptico sustancialmente puro de un compuesto de bencimidazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y aislar el complejo de inclusión formado de este modo de la solución.

La resolución de compuestos de sulfóxido que incluyen omeprazol racémico se describe en la publicación PCT Nº WO 2004/002982. El procedimiento requiere reactivos caros tales como compuestos de titanio, dos reactivos quirales, concretamente D-tartrato de dietilo y ácido L-mandélico.

La síntesis enantioselectiva se describe, por ejemplo, en Euro. J. Biochem. 166 (1987) 453 y el documento US

5.948.789. Las desventajas de estos procedimientos son que debe mantenerse un control estricto de las condiciones y se requiere un control estricto de cantidades de agentes oxidantes para evitar la oxidación del sulfóxido deseado dando impurezas de sulfona. Además, estos procedimientos requieren reactivos caros tales como isopróxido de titanio y D-tartrato de dietilo.

Las sales alcalinas del (S) -enantiómero de omeprazol (esomeprazol) , las preparaciones farmacéuticas de estas sales y el procedimiento de tratamiento de enfermedades relacionadas con ácido gástrico usando las mismas se divulgan en los documentos US 4.738.974, US 5.877.192 y US 5.714.504.

La publicación PCT Nº WO 2004/099181 A1 describe una sal de bario del (S) -enantiómero de omeprazol, procedimientos para preparar dicha sal de bario, composiciones farmacéuticas que comprenden la sal y un procedimiento de tratamiento de úlceras gastrointestinales que comprende la administración de la sal.

La publicación PCT Nº WO 2004/099182 A1 describe una sal de cinc del (S) -enantiómero de omeprazol, procesos para preparar dicha sal de cinc, composiciones farmacéuticas que comprenden la sal y un procedimiento de tratamiento de úlceras gastrointestinales que comprende la administración de la sal.

La publicación PCT Nº WO 2006/120520 A1 describe una sal de estroncio de esomeprazol y un procedimiento para preparar la misma que comprende hacer reaccionar base libre de esomeprozol o una sal de sodio, potasio o litio de esomeprazol con una fuente de estroncio.

La publicación PCT Nº WO 2005/105786 A1 divulga un procedimiento estereoselectivo para preparar sulfóxidos sustituidos que comprende hacer reaccionar omeprazol racémico con cloruro de (S) -canforsulfonilo para formar una mezcla diastereómera, separar los diastereómeros por cristalización fraccionada seguido de desprotección para dar esomeprazol.

La publicación PCT Nº WO 2005/116011 A1 divulga un procedimiento de síntesis estereoselectiva de sulfóxidos sustituidos en el que se hace reaccionar 5-metoxi-2-[[ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridinil) metil]tio]-1H-bencimidazol con cloruro de (R) -canforsulfonilo para formar una mezcla de 1- (R) -canforsulfonil-5- (y 6-) metoxi-2-[ (3, 5-dimetil-4-metoxi2-piridil) metiltio]-1H-bencimidazol, se oxida para obtener un exceso diastereomérico de 1- (R) -canforsulfonil- (5-y 6-) metoxi-2-[ (3, 5-dimetil-4-metoxi-2-piridil) metil- (S) -sulfinil]-1H-bencimidazol sobre 1- (R) -canforsulfonil- (5-y 6-) -metoxi2-[ (3, 5-dimetil-4-metoxi-2-piridil) -metil- (R) -sulfinil]-1H-bencimidazol, los diastereómeros se separan por cristalización fraccionada y el 1- (R) -canforsulfanil- (5-y 6-) -metoxi-2-[ (3, 5-dimetil-4-metoxi-2-piridil) -metil- (S) -sulfinil]-1Hbencimidazol separado se desprotege dando esomeprazol.

La publicación PCT Nº WO 2007/013743 A1 divulga un procedimiento para preparar esomeprazol ópticamente puro que comprende disolver (S) - (-) -binol, una base débil y la forma racémica de omeprazol en una mezcla de un disolvente orgánico compatible con agua y agua a una temperatura elevada, enfriar la solución de mezcla para cristalizar el complejo de inclusión de esomeprazol y (S) - (-) -binol, y eliminar el resto de (S) - (-) -binol del complejo de inclusión cristalizado.

El documento WO 92/08716 A1 divulga piridilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles configuracionalmente homogéneos, enantioméricamente puros, un procedimiento para preparar los mismos e intermedios necesarios para su preparación.

No obstante, existe todavía la necesidad de un procedimiento mejorado y comercialmente viable de preparación de esomeprazol enantioméricamente puro que debería resolver los problemas mencionados anteriormente asociados con los procedimientos descritos de la técnica anterior, que será adecuado para preparación a gran escala, en términos de simplicidad, rendimiento químico y pureza del producto.

El objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento mejorado y comercialmente viable para la preparación de esomeprazol sustancialmente enantioméricamente puro en forma neutra o en forma de sal farmacéuticamente aceptable o en forma de sus solvatos, incluidos hidratos.

Descripción detallada de la invención De acuerdo con la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de esomeprazol 20 enantioméricamente puro de fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende a) hidrolizar un compuesto diastereomérico que contiene una mezcla de 1- (S) -canforsulfonil-5-metoxi-2-[ (3, 5-dimetil-4-methoxy-2-piridil) metil- (S) -sulfinil]-1Hbencimidazol y 1- (S) -canforsulfonil-6-metoxi-2-[ (3, 5-dimetil-4-metoxi-2-piridil) metil- (S) -sulfinil]-1H-bencimidazol de fórmula II:

contaminado con un compuesto diastereomérico no deseado que contiene una mezcla de 1- (S) -canforsulfonil-5metoxi-2-[ (3, 5-dimetil-4-metoxi-2-piridil) metil- (R) -sulfinil]-1H-bencimidazol y 1- (S) -canforsulfonil-6-metoxi-2-[ (3, 5dimetil-4-metoxi-2-piridil) metil- (R) -sulfinil]-1H-bencimidazol de fórmula III:

con una base de hidróxido seleccionada del grupo que consta de hidróxido de bario, hidróxido de estroncio e hidróxido de cesio, en un disolvente, dando las sales de esomeprazol correspondientes de fórmulas IVa, IVb o IVc:

b) aislar la sal formada en la etapa (a) en forma de un sólido cristalino; y c) neutralizar la sal de esomeprazol formada en la etapa (b) con un ácido para obtener esomeprazol sustancialmente enantioméricamente puro de fórmula I y opcionalmente convertir el esomeprazol formado en sales de esomeprazol farmacéuticamente aceptables.

La expresión "esomeprazol enantioméricamente puro" se refiere al esomeprazol que tiene un contenido de impurezas isoméricas (R-omeprazol) inferior a aproximadamente el 0, 1 % en peso medido por cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) , preferentemente inferior al... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de esomeprazol enantioméricamente puro de fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende: a) hidrolizar un compuesto diastereomérico que contiene una mezcla de 1- (S) -canforsulfonil-5-metoxi-2-[ (3, 5-dimetil-4-metoxi-2-piridil) metil- (S) -sulfinil]-1Hbencimidazol y 1- (S) -canforsulfonil-6-metoxi-2-[ (3, 5-dimetil-4-metoxi-2-piridil) metil- (S) -sulfinil]-1H-bencimidazol de fórmula II:

contaminado con un compuesto diastereomérico no deseado que contiene una mezcla de 1- (S) -canforsulfonil-510 metoxi-2-[ (3, 5-dimetil-4-metoxi-2-piridil) metil- (R) -sulfinil]-1H-bencimidazol y 1- (S) -canforsulfonil-6-metoxi-2-