Nuevas formas cristalinas de atovaquona.

Un forma cristalina A de la atovaquona, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo quepresenta picos expresados como posiciones del ángulo 2θ

a 7,3, 10,0, 14,4, 15,1, 18,8, 20,4, 22,2, 23,6 y 24,6 ± 0,2grados.

Nuevas formas cristalinas de atovaquona

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una forma cristalina nueva y estable de la atovaquona, a un proceso para su preparación y a las composiciones farmacéuticas de la misma.

Antecedentes de la invención

Los documentos de Patente de los Estados Unidos de América números 4.981.874 y 5.053.432 así como el documento de Patente WO2006/008752 desvelan derivados de 2-sustituido-3-hidroxi-1, 4-naftoquinona, procedimientos para su preparación, composiciones farmacéuticas en los que están presentes y el uso de los mismos en la quimioterapia de infecciones protozoarias humanas y animales. Estos compuestos son activos frente al parásito de la malaria humana Plasmodium falciparum y también frente a la especies de Eimeria tales como E. tenella y E. acervulinam que son los organismos causantes de la coccidiosis. Estos compuestos son útiles para el tratamiento o la profilaxis de las enfermedades protozoarias incluyendo malaria, theileriosis y coccidiosis. Un compuesto especialmente importante entre los desvelados es la atovaquona, químicamente trans-2-[4- (4clorofenil) ciclohexil]-3-hidroxi-1, 4-naftoquinona, que exhibe una buena actividad y utilidad en el tratamiento y/o la profilaxis de las infecciones por Pneumocystis carinii (por ejemplo neumonía por P. carinii) en mamíferos (incluyendo los seres humanos) . La atovaquona se representa mediante la siguiente estructura:

Se define polimorfismo como "la capacidad de una sustancia para existir en forma de dos o más fases cristalinas que tienen diferentes disposiciones y/o conformaciones de las moléculas en la red cristalina. De esta manera, en sentido estricto, los polimorfos son formas cristalinas diferentes de la misma sustancia pura en la que las moléculas tienen diferentes disposiciones y/o diferentes configuraciones de las moléculas". Los diferentes polimorfos pueden diferir en sus propiedades físicas tales como punto de fusión, solubilidad, patrones de difracción de rayos X, etc. Aunque estas diferencias desaparecen una vez se ha disuelto el compuesto, pueden influir de forma apreciable en las propiedades farmacéuticamente pertinentes de la forma sólida, tales como las propiedades de manipulación, velocidad de disolución y estabilidad. Tales propiedades pueden influir de forma significativa en el procesamiento, periodo de caducidad, y aceptación comercial de un polimorfo. Por lo tanto, es importante investigar todas las formas sólidas de un fármaco, incluyendo todas las formas polimórficas, y determinar la estabilidad, disolución y propiedades de flujo de cada forma polimórfica. Las formas polimórficas de un compuesto se pueden diferenciar en el laboratorio por métodos analíticos tales como difracción de rayos X (XRD) , Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) y espectrometría infrarroja (IR) .

El medio de disolución y el modo de cristalización desempeñan un papel muy importante en la obtención de una forma cristalina sobre otra.

La atovaquona puede existir en diferentes formas cristalinas, que difieren unas de otras en términos de estabilidad, propiedades físicas, datos espectrales y métodos de preparación.

El documento de Patente de los Estados Unidos de América Nº 4.981.874 (al que se hace referencia en lo sucesivo en el presente documento como patente ’874) no hace ninguna referencia a la existencia de formas polimórficas específicas de la atovaquona. En esta patente, se desvela que el compuesto se aísla de acuerdo con técnicas convencionales; de forma más precisa, de acuerdo con las realizaciones ejemplificadas, el producto se obtiene después de recristalización en acetonitrilo (p.f. 216°- 219 °C) .

El documento de Solicitud de Patente de los Estados Unidos de América Nº 2006/0241311 A1 (al que se hace referencia en lo sucesivo en el presente documento como solicitud de patente ’311) describió tres formas cristalinas de la atovaquona (Forma I, Forma II y Forma III) , caracterizándolas mediante difracción de rayos X de polvo (P-XRD) y Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) . La solicitud de patente ’311 describe de forma adicional que los procedimientos sintéticos descritos y ejemplificados en el documento de Patente de los Estados Unidos de América Nº 4.981.874 producen la forma cristalina de la atovaquona designada en el presente documento como Forma I, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que presenta picos expresados como 28 a aproximadamente 7, 2, 11, 04, 11, 77, 19, 34, 21, 14, 24, 61, 25, 28 y 28, 4 ± 0, 2 grados, y por un termograma de DSC que presenta una endoterma pequeña a 197 °C seguida por una endoterma pronunciada a 222 °C.

La solicitud de patente ’311 describió de forma adicional un procedimiento para la preparación de la Forma I de la atovaquona, que comprende la disolución de la atovaquona en bruto en un disolvente clorado tal como cloruro de metileno, y cloruro de etileno a una temperatura elevada para formar una solución; la adición de un antidisolvente seleccionado entre el grupo que consiste en metanol, etanol, isopropanol y un disolvente de hidrocarburo alifático como n-pentano, n-hexano, n-heptano a la solución hasta que se observa turbidez; la agitación de la solución mientras se enfría; y la recolección del precipitado sólido.

La cristalización de la atovaquona utilizando acetonitrilo con volúmenes relativamente bajos, es decir, acetonitrilo en una cantidad inferior a 70 ml por gramo de atovaquona proporciona la Forma I de la atovaquona como se describe en la solicitud de patente ’311. Los inventores han llevado a cabo la etapa de recristalización utilizando el disolvente acetonitrilo como se describe en el ejemplo 1 de la patente ’874 y han descubierto sorprendentemente que se obtiene una nueva forma cristalina de la atovaquona, designada como forma A, en lugar de la Forma I (como se describe en la solicitud de patente ’311) cuando se utilizan volúmenes relativamente altos de acetonitrilo como disolvente en el procedimiento de recristalización, es decir, acetonitrilo en una cantidad de aproximadamente al menos 70 ml por gramo de atovaquona.

De acuerdo con la solicitud de patente ’311, la Forma cristalina II de la atovaquona (caracterizada por, un patrón de difracción de rayos X de polvo que presenta picos expresados como 28 a aproximadamente 7, 02, 9, 68, 10, 68, 11, 70, 14, 25, 14, 83, 18, 60, 19, 29, 23, 32 y 24, 54 ± 0, 2 grados, y un termograma de DSC que presenta una endoterma pequeña a 179 °C seguida de una endoterma pronunciada a 222 °C) se puede preparar mediante la disolución de la Forma I de la atovaquona en un disolvente de éter cíclico, preferentemente 1, 4-dioxano, a una temperatura elevada para formar una solución; el enfriamiento de la solución a una temperatura entre 0 °C y 30 °C para precipitar la atovaquona; y la recolección del producto precipitado por succión.

De acuerdo con la solicitud de patente ’311, la Forma cristalina III de la atovaquona (caracterizada por, un patrón de difracción de rayos X de polvo que presenta picos expresados como 28 a aproximadamente 6, 99, 9, 65, 12, 67, 20, 07, 20, 65, 20, 99, 21, 88, 22, 10 y 25, 56 ± 0, 2 grados, y un termograma de DSC que presenta una endoterma pronunciada a 222 °C) se pueden preparar mediante i) la disolución de la Forma I de la atovaquona en un disolvente de éter, preferentemente diisopropil éter, a una temperatura elevada para formar una solución; el enfriamiento de la solución a una temperatura entre 0 °C y 30 °C para precipitar la atovaquona; y la recolección del producto precipitado por succión; o ii) la disolución de la Forma I de la atovaquona en un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en un disolvente clorado como cloroformo y un disolvente de cetona como acetona a una temperatura elevada para formar una solución; la adición de un antidisolvente seleccionado entre el grupo que consiste en metanol, etanol e isopropanol, hasta que se obtiene una turbidez en la disolución; la agitación de la solución mientras se enfría; y la recolección del precipitado sólido.

Los inventores han descubierto dos nuevas y altamente estables formas cristalinas de la atovaquona, designadas como "forma A" y "forma B", que difieren de cada una de las formas de la técnica anterior (Forma I, Forma II y Forma III) , en su estabilidad, en sus propiedades físicas, en sus características espectrales y en su modo de preparación. Las nuevas formas cristalinas son estables en el tiempo y tienen... [Seguir leyendo]

1. Un forma cristalina A de la atovaquona, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que presenta picos expresados como posiciones del ángulo 28 a 7, 3, 10, 0, 14, 4, 15, 1, 18, 8, 20, 4, 22, 2, 23, 6 y 24, 6 ± 0, 2 grados.

2. Un procedimiento para la preparación de la forma A de atovaquona como se ha definido en la reivindicación 1, que comprende:

a) calentar la atovaquona en acetonitrilo en una cantidad de al menos 70 ml por gramos de atovaquona hasta que se forme una solución clara; b) enfriar la solución formada en la etapa (a) de 0 a 30 °C ; y c) recoger los cristales de la forma A de la atovaquona de la solución obtenida en la etapa (b) .

3. El procedimiento como se ha reivindicado en la reivindicación 2, en el que se usa el acetonitrilo de la etapa (a) en una cantidad de 75 a 200 ml por gramo de atovaquona.

4. El procedimiento como se ha reivindicado en la reivindicación 3, en el que se usa el acetonitrilo en una cantidad de 75 a 150 ml por gramo de atovaquona.

5. El procedimiento como se ha reivindicado en la reivindicación 4, en el que se usa el acetonitrilo en una cantidad 75 a 120 ml por gramo de atovaquona.

6. El procedimiento como se ha reivindicado en la reivindicación 2, en el que la solución formada en la etapa (a) se enfría de 10 a 30 °C.

7. El procedimiento como se ha reivindicado en la reivindicación 6, en el que la solución se enfría de 15 a 30 °C.

8. El procedimiento como se ha reivindicado en la reivindicación 7, en el que la solución se enfría de 20 a 30 °C.

9. El procedimiento como se ha reivindicado en la reivindicación 2, en el que la solución de la etapa (b) se agita al menos durante 30 minutos.

10. El procedimiento como se ha reivindicado en la reivindicación 9, en el que la solución se agita al menos durante 1 hora.

11. El procedimiento como se ha reivindicado en la reivindicación 10, en el que la solución se agita de 1 hora a 4 horas.

12. Una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina A de la atovaquona de la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

13. La composición farmacéutica como se ha reivindicado en la reivindicación 12, en la que la composición farmacéutica comprende una combinación de la forma cristalina A de la atovaquona con proguanil y un excipiente farmacéuticamente aceptable.