Un cristal de tipo C de tetomilast anhidro que tiene un espectro de difracción de rayos X de polvo que tiene picoscaracterísticos a 2θ

≥ 4,2,°, 8,2°, 12,0°, 16,4, 24,7° y 25,9°.

Polimorfos de Tetomilast

CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere a un cristal de tetomilast novedoso.

TÉCNICA ANTERIOR

El 2- (3, 4-dietoxifenil) -4- (2-carboxi-6-piridil) tiazol (o ácido 6-[2- (3, 4-dietoxifenil) tiazol-4-il]piridin-2-carboxílico) es un compuesto conocido. Este compuesto se denomina tetomilast. Este tetomilast tiene una acción inhibidora del oxígeno activo, acción inhibidora de la generación de citoquinas, acción inhibidora de la adherencia, etc., y es útil para el tratamiento de la colitis ulcerativa, la enfermedad de Crohn, el asma, y similares (documento JP-A-5-51318 (párrafo [0015], Ejemplo 371) y documento JP-A-10-152437 (párrafos [0024] y [0029]) . Además, el tetomilast también es útil como agente terapéutico para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (documento JP-A-2003104890) . Por otra parte, tal cristal de tetomilast es estable al calor y a la humedad, y es excelente en términos de la propiedad de disgregación y la propiedad de disolución de los comprimidos.

De acuerdo con el Ejemplo 371 del documento JP-A-5-51318, un cristal de tetomilast anhidro (referido más adelante como "cristal de tipo B de tetomilast anhidro") se produce permitiendo que la 3, 4-dietoxitiobenzamida reaccione con ácido 2- (2-cloroacetil) -6-piridinocarboxílico y recristalizando después el producto bruto de tetomilast obtenido en etanol, por ejemplo.

Además, de acuerdo con The Journal of Medicinal Chemistr y , 1995, 38, págs. 353-358, tal cristal de tipo B de tetomilast anhidro se produce permitiendo que la 3, 4-dietoxitiobenzamida reaccione con ácido 2- (2-bromoacetil) -6piridinocarboxílico, hidrolizando después el éster metílico de ácido metil-6-[2- (3, 4-dietoxifenil) tiazol-4-il]piridin-2carboxílico obtenido, y recristalizando después el producto bruto de tetomilast obtenido en acetato de etilo.

No obstante, puesto que un cristal de tipo B de tetomilast anhidro tiene la propiedad de causar obstrucción, si tal cristal de tipo B de tetomilast anhidro se produce mediante el método de recristalización convencional, la eficacia de manejo se deteriora significativamente durante la filtración. De este modo, es difícil producir cristales de tipo B de tetomilast anhidro industrialmente en gran cantidad. Por lo tanto, se desea vehementemente desarrollar un cristal de tetomilast novedoso, que sea ventajoso en términos de producción industrial en masa.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Un objeto principal de la presente invención es proporcionar un cristal de tetomilast novedoso que se produzca industrialmente en gran cantidad.

Los autores de la presente invención han llevado a cabo estudios intensivos encaminados a lograr el objeto anteriormente mencionado. Como resultado, los autores de la presente invención han encontrado que un cristal de tetomilast novedoso, que se puede producir industrialmente en gran cantidad, se puede obtener agitando cristales de tipo B de tetomilast anhidro en un disolvente acuoso, y que el cristal de tetomilast anterior se recristaliza adicionalmente utilizando un disolvente adecuado, o se calienta adicionalmente mientras que se suspende en un disolvente específico, para obtener un cristal de tetomilast que tiene varias propiedades físicas. La presente invención se ha completado basándose en estos descubrimientos.

Es decir, la presente invención se refiere al cristal de tetomilast y a la composición farmacéutica siguientes:

4. La composición farmacéutica de acuerdo con el apartado 2, que es un agente para prevenir y/o tratar la artritis reumatoide crónica, el choque endotóxico, el SDRA, las quemaduras térmicas, el asma, la insuficiencia cardíaca crónica, el infarto de miocardio, la miocarditis viral, o un agente para prevenir y/o tratar las anomalías por isquemia-reperfusión, la transición de SRIS (síndrome de respuesta inflamatoria sistémica) a fallo orgánico, el fallo multiorgánico, las enfermedades autoinmunitarias, la metástasis, el rechazo inmunológico que ocurre durante el transplante, las anomalías de las células B monoclonales, las anomalías de las células B policlonales, el mixoma atrial, el síndrome de Castleman, la glomerulonefritis primaria, la nefritis proliferativa mesangial, la caquexia cancerosa, el linfoma de Lennert, la psoriasis, la dermatitis atópica, el sarcoma de Kaposi desarrollado debido a SIDA, la osteoporosis postmenopáusica, la septicemia, las enfermedades inflamatorias o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

5. La composición farmacéutica de acuerdo con el apartado 4, donde la enfermedad inflamatoria intestinal es la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn.

6. La composición farmacéutica de acuerdo con el apartado 4, que es un agente para prevenir y/o tratar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

7. Un procedimiento para la preparación de un cristal de tipo A de tetomilast anhidro, que se caracteriza porque comprende la recristalización en una solución formada disolviendo un cristal de tipo B de tetomilast anhidro en un disolvente.

8. El procedimiento de acuerdo con el apartado 7, donde el disolvente es metanol o etanol.

9. Un procedimiento para la preparación de un cristal de tipo C de tetomilast anhidro, que se caracteriza porque comprende la recristalización en una solución formada disolviendo en un disolvente al menos un tipo de cristal de tetomilast seleccionado del grupo que consiste en un cristal hidratado de tetomilast, un cristal de tipo A de tetomilast anhidro, y un cristal solvatado en acetonitrilo de tetomilast.

10. El método de producción de acuerdo con el apartado 9, donde el disolvente es metanol o etanol.

A continuación, el término "cristales de tetomilast novedosos" se utiliza para representar un cristal hidratado de tetomilast (Referencia) , un cristal de tipo A de tetomilast anhidro un cristal de tipo C de tetomilast anhidro de acuerdo con la presente invención, un cristal solvatado en acetonitrilo de tetomilast (Referencia) , y una mezcla de un cristal de tipo A de tetomilast anhidro y un cristal de tipo B de tetomilast anhidro.

Además, en la presente invención, el término "cristal de tetomilast" se utiliza para significar simplemente un nombre genérico para tales cristales de tetomilast novedosos y un cristal de tipo B de tetomilast anhidro que es conocido como un cristal de tetomilast.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La Fig. 1 es una vista que muestra el análisis termogravimétrico/térmico diferencial del cristal hidratado de tetomilast obtenido en Ejemplo de Referencia 5 (1) ; La Fig. 2 es una vista que muestra la difracción de rayos X de polvo del cristal hidratado de tetomilast obtenido en Ejemplo de Referencia 5 (1) ; La Fig. 3 es una vista que muestra el análisis termogravimétrico/térmico diferencial del cristal de tipo A de tetomilast anhidro obtenido en el Ejemplo 1 (1) ; La Fig. 4 es una vista que muestra la difracción de rayos X de polvo del cristal de tipo A de tetomilast anhidro obtenido en el Ejemplo 1 (1) ; La Fig. 5 es una vista que muestra el análisis termogravimétrico/térmico diferencial del cristal de tipo B de tetomilast anhidro obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 (2) ; La Fig. 6 es una vista que muestra la difracción de rayos X de polvo del cristal de tipo B de tetomilast anhidro obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 (2) ; La Fig. 7 es una vista que muestra el análisis termogravimétrico/térmico diferencial del cristal de tipo C de tetomilast anhidro obtenido en el Ejemplo 2; La Fig. 8 es una vista que muestra la difracción de rayos X de polvo del cristal de tipo C de tetomilast anhidro obtenido en el Ejemplo 2 La Fig. 9 es una vista que muestra el análisis termogravimétrico/térmico diferencial del cristal solvatado en acetonitrilo de tetomilast obtenido en el Ejemplo 3 (Referencia) ; La Fig. 10 es una vista que muestra la difracción de rayos X de polvo del cristal solvatado en acetonitrilo de tetomilast obtenido en el Ejemplo 3 (Referencia) ; La Fig. 11 es una vista que muestra el análisis termogravimétrico/térmico diferencial de la mezcla que consiste en un cristal de tipo A de tetomilast anhidro y un cristal de tipo B de tetomilast anhidro obtenido en el Ejemplo 4 (1) (Referencia) ; La Fig. 12 es una vista que muestra la difracción de rayos X de polvo de la mezcla que consiste en un cristal de tipo A de tetomilast anhidro y un cristal de tipo B de tetomilast anhidro obtenido en el Ejemplo 4 (1) (Referencia)... [Seguir leyendo]

1. Un cristal de tipo C de tetomilast anhidro que tiene un espectro de difracción de rayos X de polvo que tiene picos característicos a 28 = 4, 2, °, 8, 2°, 12, 0°, 16, 4, 24, 7° y 25, 9°.

2. Una composición farmacéutica que comprende un cristal de tipo C de tetomilast anhidro como se define en la reivindicación 1.

3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, que es un agente para prevenir y/o tratar la úlcera gastrointestinal, un agente para prevenir y/o tratar las enfermedades cardíacas isquémicas, un agente para prevenir y/o tratar las enfermedades cerebrovasculares, un mejorador de la función hepática y renal utilizado para trastornos causados trasplante, insuficiencia microcirculatoria, etc., o un agente para prevenir y/o tratar la enfermedad de Behcet, la vasculitis cutánea, la colitis ulcerosa, el reumatismo maligno, la artritis, la arteriosclerosis o la diabetes.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, que es un agente para prevenir y/o tratar la artritis reumatoide crónica, el choque endotóxico, el SDRA, las quemaduras térmicas, el asma, la insuficiencia cardíaca crónica, el infarto de miocardio, la miocarditis viral, o un agente para prevenir y/o tratar la anomalía por isquemia-reperfusion, la transición de SIRS (síndrome de respuesta inflamatoria generalizada) a fallo orgánico, el fallo multiorgánico, las enfermedad inflamatoria del intestino, las enfermedades autoinmunitarias, la metástasis, el rechazo inmunológico que ocurre durante el transplante, las anomalías de las células B monoclonales, las anomalías de las células B policlonales, el mixoma atrial, el síndrome de Castleman, la glomerulonefritis primaria, la nefritis proliferativa mesangial, la caquexia cancerosa, el linfoma de Lennert, la psoriasis, la dermatitis atópica, el sarcoma de Kaposi desarrollado debido a SIDA, la osteoporosis postmenopáusica, la septicemia, las enfermedades inflamatorias o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, donde la enfermedad inflamatoria intestinal es la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn.

6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, que es un agente para prevenir y/o tratar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

7. Un procedimiento para la preparación de un cristal de tipo C de tetomilast anhidro como se define en la reivindicación 1, que está caracterizado porque comprende la recristalización en una disolución formada disolviendo un cristal de tipo B de tetomilast anhidro en un disolvente, , donde dicho cristal de tipo B de tetomilast anhidro tiene un espectro de difracción de rayos X de polvo que tiene picos característicos a 28 = 4, 1°, 8, 1°, 11, 9°, 16, 1° y 24, 2°.

8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, donde el disolvente es metanol o etanol.

9. Un procedimiento para la preparación de un cristal de tipo C de tetomilast anhidro como se define en la reivindicación 1 que está caracterizado porque comprende la recristalización en una solución formada disolviendo en un disolvente al menos un tipo de cristal de tetomilast seleccionado del grupo que consiste en un cristal hidratado de tetomilast, un cristal de tipo A de tetomilast anhidro, y un cristal solvatado en acetonitrilo de tetomilast, donde dicho cristal hidratado de tetomilast tiene un espectro de difracción de rayos X de polvo que tiene picos característicos a 28 = 10, 6°, 12, 9°, 21, 1°, 22, 3° y 25, 0°, donde dicho cristal de tipo A de tetomilast anhidro tiene un espectro de difracción de rayos X de polvo que tiene picos característicos a 28 = 10, 5°, 13, 1°; 18, 4°, 21, 9°, y 25, 8°, y donde dicho cristal solvatado en acetonitrilo de tetomilast tiene un espectro de difracción de rayos X de polvo que tiene picos característicos a 28 = 3, 6°, 7, 1°, 10, 6°, 14, 2° y 24, 8°.

10. El método de producción de acuerdo con la reivindicación 9, donde el disolvente es metanol o etanol.