PIRIDOXAMINA PARA USO EN EL TRATAMIENTO DE NEFROPATÍA DIABÉTICA EN DIABETES TIPO II.

Piridoxamina para uso en el tratamiento de nefropatía diabética en diabetes tipo II Referencia cruzada La presente solicitud reivindica prioridad sobre las solicitudes de patente provisional de EE.UU. números de serie 601480.032 presentada el 20 de junio de 2003 y 60/562.062 presentada el 14 de abril de 2004. Antecedentes de la invención El 30 al 40 por ciento de los pacientes con diabetes de tipo 1 y una estimación del 10 al 15 por ciento de los pacientes con diabetes de tipo 2 desarrollan nefropatía. Un signo precoz de la enfermedad incluye la pérdida de proteínas (en particular de albúmina) por la orina ("proteinuria" o "albuminuria"). A medida que progresa el daño renal, los pacientes pierden la capacidad para filtrar con eficacia la sangre en el glomérulo y pueden progresar a la necesidad de diálisis o transplante. La nefropatía diabética y, en particular la diálisis y el transplante, es costosa en términos tanto de tratamiento médico como de pérdida de productividad. El tratamiento que previene o limita el desarrollo o progresión de la nefropatía diabética satisfará una necesidad médica significativa y proporcionará significativos ahorros de costes al sistema de asistencia sanitaria. Los mayores niveles de los productos finales de la glicación avanzada (AGE) en la membrana basal del glomérulo se consideran como un factor de contribución fundamental en el desarrollo de la nefropatía diabética. Los niveles circulantes de los AGE están elevados en los pacientes diabéticos y aumentan espectacularmente cuando la función renal comienza a disminuir. Una gran cantidad de pruebas ha demostrado que la piridoxamina, un potente inhibidor de AGE, puede inhibir de forma espectacular la progresión de la enfermedad renal en animales tratados en comparación con animales control no tratados. El documento WO 02/36109 describe el uso de piridoxamina para el tratamiento e inhibición de las complicaciones relacionadas con la obesidad. El documento WO 00/23063 se refiere a composiciones y procedimientos para la modelación de la formación de AGE tras reacción de Amadori y la identificación y caracterización de inhibidores eficaces de formación AGE tras reacción de Amadori. Khalifah R. G. y col. (J. Am. Soc. Nephrol. 13 (2002), S35A) describen el mecanismo de acción de la piridoxamina. Alderson N. L. y col. (Diabetes 50 (2001), supl. 2, 1972) divulga que la piridoxamina es más eficaz que los antioxidantes o enalaprilo en la prevención de nefropatía en ratas diabéticas STZ. Sumario de la invención La presente invención proporciona procedimientos para tratar la nefropatía diabética, que comprenden administrar al paciente humano con diabetes de tipo II con una concentración basal de creatinina en suero superior o igual a 1,3 mg/dl, una cantidad de piridoxamina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, eficaz para tratar la nefropatía diabética en el paciente humano con diabetes de tipo II. Breve descripción de las figuras La Figura 1 es una tabla que resume los datos del ensayo clínico (PYR-206). La Figura 2(a)-(b) resume las características demográficas basales de los pacientes del ensayo clínico (PYR-206). La Figura 3 resume los acontecimientos adversos del ensayo clínico (PYR-206). La Figura 4 resume los acontecimientos adversos por sistema corporal (PYR-206). La Figura 5 resume los acontecimientos adversos neurológicos en el sistema nervioso (PYR-206). La Figura 6 resume los ensayos que superaron un valor de corte previamente determinado (PYR-206). La Figura 7(a)-(b) resume las características demográficas basales del segundo ensayo clínico (PYR-205/207). La Figura 8 resume los hallazgos de eficacia del segundo ensayo clínico (PYR-30.205/207). La Figura 9 proporciona una comparación de los resultados del ensayo clínico con piridoxamina con los resultados del ensayo clínico en el que se usan otros productos terapéuticos para tratar la nefropatía diabética. Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona procedimientos para usar composiciones farmacéuticas de piridoxamina en el tratamiento de la nefropatía diabética en pacientes humanos con diabetes de tipo II. 2 E04755763 26-12-2011   En estos procedimientos se pueden usar las composiciones farmacéuticas que comprenden (a) de 25 a 1000 miligramos de piridoxamina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las formas de unidad de dosificación de las composiciones farmacéuticas comprenden entre 25 mg y 1000 mg de piridoxamina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Dichas formas de unidad de dosificación pueden comprender, por ejemplo, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, o 1000 mg de piridoxamina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o cualquier gama de dichas formas de unidad de dosificación. En una realización preferida, las formas de unidad de dosificación de las composiciones farmacéuticas comprenden entre 50 mg y 500 mg de piridoxamina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Dichas formas de unidad de dosificación pueden comprender, por ejemplo, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 400, 450, o 500 mg de piridoxamina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La forma de unidad de dosificación se puede seleccionar para adaptar la frecuencia deseada de administración usada para conseguir una dosificación diaria especificada de piridoxamina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, a un paciente que lo necesite. Preferentemente la forma de unidad de dosificación se prepara para la administración una vez al día o dos veces al día para alcanzar la dosificación diaria de entre 50 y 2000 mg, más preferentemente entre 100 y 1000 miligramos. Actualmente, los enfoques terapéuticos para tratar la nefropatía diabética siguen dos estrategias: el uso de medicamentos hipotensores para tratar los factores hemodinámicos y el uso de fármacos para controlar la glucosa en sangre y las consecuencias de la hiperglucemia (factores metabólicos). Se ha descubierto que los agentes hipotensores pueden retrasar la progresión de la neuropatía diabética disminuyendo la presión intraglomerular renal. Actualmente, el enfoque más frecuente para conseguirlo es el bloqueo del sistema renina-angiotensina. El inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), captoprilo, fue el primero aprobado para esta indicación en la diabetes de tipo 1, pero éste y otros inhibidores de la ECA también se prescriben de forma rutinaria para la neuropatía en la diabetes de tipo 2. Muy recientemente, se ha demostrado que el bloqueo del receptor de la angiotensina 2 (tipo 1) (ARB) tienevalor, obteniendo losartán e irbesartán la aprobación de la FDA para el tratamiento de la neuropatía debido a la diabetes mellitus de tipo 2. Otras modalidades incluyen el uso de diuréticos (tiazidas), beta bloqueantes y bloqueantes de los canales de calcio. No obstante, se ha reconocido que estos tratamientos generalmente retrasan pero no previenen la progresión de la enfermedad renal diabética más allá de sus acciones hipotensoras. El segundo enfoque del tratamiento es tratar los factores metabólicos asociados con niveles elevados de glucosa (hiperglucemia). Se ha intentado un control estricto de la glucosa con insulina, sensibilizadores de la insulina, secretagogos de insulina, metformina, inhibidores de la absorción de glucosa en el tracto gastrointestinal y medicamentos similares. No obstante, no se puede conseguir un control perfecto de la glucosa y se ha reconocido que incluso los diabéticos que mantienen un control excelente de la glucosa experimentarán fluctuaciones perjudiciales de sus niveles de glucosa en sangre. Se están desarrollando otros medicamentos para detener los datos por hiperglucemia, tal como los inhibidores de la proteína quinasa C, superóxido dismutasa (SDO) y miméticos de la SOD, pirofosfato de tiamina y sus profármacos, inhibidores de la transcetolasa, otros inhibidores de AGE que pueden complementar en términos mecánicos a los inhibidores tras la reacción de Amadori, glucosaminoglucanos e inhibidores de la aldosa reductasa. Un enfoque más reciente que se puede combinar con todas las terapias metabólicas y hemodinámicas es usar agentes que detienen los daños directos que la glucosa causa a las proteínas. La piridoxamina representa la más prometedora de esta clase de compuestos diseñados como inhibidores de la formación de productos finales tóxicos de la glicación avanzada que contribuyen a las complicaciones de la diabetes. La piridoxamina se puede usar con estos otros medicamentos para optimizar los tratamientos de las poblaciones generales de pacientes o con subpoblaciones de pacientes específicas que son resistentes al tratamiento con estas otras... [Seguir leyendo]

1. Uso de piridoxamina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para la preparación de una composición farmacéutica para tratar la nefropatía diabética en un paciente humano con diabetes de tipo II con una concentración basal de creatinina en suero superior o igual a 1,3 mg/dl. 2. El uso de la reivindicación 1, en el que el paciente tiene albuminuria. 3. El uso de la reivindicación 2, en el que el paciente diabético humano también está siendo tratado con terapia de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. 4. El uso de la reivindicación 3, en el que el paciente diabético humano no ha respondido adecuadamente a la terapia de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. 5. El uso de la reivindicación 2, en el que el paciente diabético humano también está siendo tratado con terapia de bloqueantes del receptor de angiotensina. 6. El uso de la reivindicación 5, en el que el paciente diabético humano no ha respondido adecuadamente a la terapia de bloqueantes del receptor de angiotensina. 7. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la piridoxamina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra a una dosis de entre 25 y 1000 miligramos. 8. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la composición farmacéutica es para limitar el incremento en niveles de creatinina en suero con respecto a placebo. 9 E04755763 26-12-2011   Figura 1: Resumen de los parámetros estadísticos para la creatinina en suero (PYR-206) Subpoblación de pacientes Número de pacientes (N) Población de seguridad Placebo Piridorina Todos los pacientes con un SCr basal 1,3 mg/dl (mediana) Placebo Piridorina Pacientes con diabetes de tipo 2 y un SCr basal 1,3 mg/dl Placebo Piridorina Pacientes con diabetes de tipo 2 y un SCr basal 1,3 mg/dl tratándose con IECA o ARB Placebo Piridorina Pacientes con triglicéridos 158 mg/dl (mediana) Placebo Piridorina Placebo con HbA1C 7,275 % (mediana) Placebo Piridorina Placebo con diabetes de tipo 2 y una HbA1C 7,275 % Placebo Piridorina NS: no significativo. 63 31 34 19 22 16 31 33 34 16 22 Pendiente (mg/dl/a) 0,223 Cambio en la pendiente Valor p (ANOVA) Valor p (ProcMix) 0,178 -20 % 0,0065 NS 0,447 0,165 -63 % < 0,0001 NS 0,519 0,136 -74 % < 0,0001 NS 0,407 0,138 - 66 % 0,0057 NS 0,339 0,250 - 26 % 0,0877 NS 0,332 0,281 -15 % 0,0025 NS 0,409 0,158 -61 % 0,1338 NS E04755763 26-12-2011   Figura 2(a) Pyridorin TM : PYR-206 CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS BASALES Placebo Pyridorin TM Global Diabetes de tipo 2 N= 42 Diabetes de tipo 1 N= 25 Global Diabetes de tipo 2 N= 41 Diabetes de tipo 1 N= 25 N= 67 N= 66 Edad (años) 50,2 10,6 55,7 7,3 41,0 8,9 49,7 11,7 56,0 8,4 39,4 8,7 Media DS 26-69 37-69 26-58 37-69 34-69 27-65 Intervalo Sexo (n [%]) 51 (76,1) 33 (49,3) 18 (26,9) 43 (65,2) 29 (43,9) 14 (21,2) Masculino 16 (23,9) 9 (13,4) 7 (10,4) 23 (34,8) 12 (18,2) 11 (16,7) Femenino 11 Raza (n [%]) Caucásica 21 (31,8) 28 (42,4) 49 (74,2) 21 (31,3) 23 (34,3) 44 (65,7) HbA1c (%) 7,72 1,6 7,51 1,8 8,07 1,3 7,69 1,4 7,76 1,5 7,58 1,2 Media DS 5,2-12,7 5,2-12,7 6,1-11,0 4,8-10,4 4,8-10,2 6,0-10,4 Intervalo PA (mmHg) 138 15/79 7 140 15/78 8 133 14/79 6 132 1 15/76 9 135 15/77 9 127 14/76 7 Media DS 109, 174/64, 98 119, 174/64, 98 109, 159/69, 89 91, 167/47, 92 106, 167/ 47,92 91, 147/61, 89 Intervalo 1p < 0,05   Figura 2(b) Pyridorin TM : PYR-206 CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS BASALES (continuación) Placebo Pyridorin TM Global Diabetes de tipo 2 Diabetes de tipo 1 Global Diabetes de tipo 2 Diabetes de tipo 1 N= 67 N= 66 N= 42 N= 25 N= 41 N= 25 Creatinina (mg/dl) 1,33 0,4 1,30 0,4 1,38 0,4 1,27 0,3 1,28 0,3 1,26 0,4 Media DS 0,6-2,1 0,7-2,1 0,6-2,1 0,5-2,2 0,6-2,2 0,5-2,0 Intervalo Albúmina U (mg/12 h) 12 Media DS 1055 1243 1176 1456 850 724 868 1084 904 954 812 1285 Intervalo 95-6496 95-6496 149-3116 113-6544 113-4013 133-6544   Figura 3 Pyridorin TM : PYR-206 RESUMEN DE LOS ACONTECIMIENTOS ADVERSOS Placebo Pyridorin TM Global Diabetes de tipo 2 Diabetes de tipo 1 Global Diabetes de tipo 2 Diabetes de tipo 1 N= 63 N= 65 N= 40 N= 23 N= 40 N= 25 Número (%) de pacientes: 59 (91 %) 20 (87 %) 33 (83 %) 53 (84 %) Con un AA 20 (80 %) 39 (98 %) 2 11 (28 %) 17 (26 %) 12 (52 %) 9 (23 %) 21 (33 %) 6 (24 %) 2 Con AA relacionado con el tratamiento 1 1 (4 %) 3 (8 %) 4 (6 %) 3 (13 %) 3 (8 %) 6 (10 %) Que interrumpieron el tratamiento por AA 13 Con un AAG 1 (4%) 6 (15 %) 7 (11 %) 1 (4 %) 4 (10 %) 5 (8 %) 0 (0 %) 0 (0 %) 0 (0 %) 1 (4 %) 0 (0 %) 1 (2 %) Con un AAG relacionado con el tratamiento 1 Que murieron 0 (0 %) 1 (2,5 %) 1 (1,5 %) 0 (0 %) 0 (0 %) 0 (0 %) 1 Relacionado con el tratamiento se definió como definitivamente, probablemente o posiblemente relacionado con el fármaco del estudio, determinado por el investigador. Si un paciente experimentó más de 1 AA, el paciente se contó una vez a cada nivel de dosis al que se produjo el AA. 2 p< 0,05   Figura 3 Pyridorin TM : PYR-206 RESUMEN DE LOS ACONTECIMIENTOS ADVERSOS Placebo Pyridorin TM Global Diabetes de tipo 2 Diabetes de tipo 1 Global Diabetes de tipo 2 Diabetes de tipo 1 N= 63 N= 65 N= 40 N= 23 N= 40 N= 25 Número (%) de pacientes: 59 (91 %) 20 (87 %) 33 (83 %) 53 (84 %) Con un AA 20 (80 %) 39 (98 %) 2 11 (28 %) 17 (26 %) 12 (52 %) 9 (23 %) 21 (33 %) 6 (24 %) 2 Con AA relacionado con el tratamiento 1 1 (4 %) 3 (8 %) 4 (6 %) 3 (13 %) 3 (8 %) 6 (10 %) Que interrumpieron el tratamiento por AA 14 Con un AAG 1 (4%) 6 (15 %) 7 (11 %) 1 (4 %) 4 (10 %) 5 (8 %) 0 (0 %) 0 (0 %) 0 (0 %) 1 (4 %) 0 (0 %) 1 (2 %) Con un AAG relacionado con el tratamiento 1 Que murieron 0 (0 %) 1 (2,5 %) 1 (1,5 %) 0 (0 %) 0 (0 %) 0 (0 %) 1 Relacionado con el tratamiento se definió como definitivamente, probablemente o posiblemente relacionado con el fármaco del estudio, determinado por el investigador. Si un paciente experimentó más de 1 AA, el paciente se contó una vez a cada nivel de dosis al que se produjo el AA. 2 p< 0,05   Figura 4 Pyridorin TM : PYR-206 ACONTECIMIENTOS ADVERSOS POR SISTEMA CORPORAL Diabetes de tipo 1 Diabetes de tipo 2 Global Placebo Piridorina Placebo Piridorina Placebo Piridorina N= 63 N= 65 N= 40 N= 40 N= 23 N= 25 Número (%) de pacientes: Nº total de AA 112 119 185 217 297 336 Sangre/Linfático 1 (4 %) 0 (0 %) 2 (5 %) 3 (8%) 3 (5 %) 3 (5 %) Cardíacos 1 (4 %) 2 (9 %) 5 (13 %) 2 (5 %) 6 (9 %) 4 (6 %) Oído/Laberinto - - 1 (3 %) 1 (3 %) 1 (2 %) 1 (2 %) Endocrinos 2 (8 %) 0 (0 %) 1 (3 %) 0 (0 %) 3 (5 %) 0 (0 %) Gastrointestinales 8 (32 %) 10 (44 %) 19 (48 %) 15 (38 %) 27 (42 %) 25 (40 %) General/afección en el punto de administración 5 (20 %) 6 (26 %) 10 (25 %) 11 (28 %) 15 (23 %) 17 (27 %) Infecciones/Infestaciones 12 (48 %) 11 (48 %) 17 (43 %) 19 (48 %) 29 (45 %) 30 (48 %) Lesiones/Intoxicación/Compl. 3 (12 %) 2 (9 %) 5 (13 %) 7 (18 %) 8 (¡2 %) 9 (14 %) Investigaciones 4 (16 %) 6 (26 %) 5 (13 %) 9 (23 %) 9 (¡4 %) 15 (24 %) Metabolismo/Nutrición 5 (20 %) 4 (17 %) 7 (18%) 4 (10 %) 12 (19 %) 8 (13 %) Tejido musculoesquelético/Conjuntivo 8 (32 %) 7 (30 %) 13 (33%) 14 (35 %) 21 (32 %) 21 (33%) Sistema nervioso 7 (8 %) 9 (39 %) 10 (25 %) 16 (40 %) 17 (25%) 25 (40 %) Psiquiátricos 2 (8 %) 1 (4 %) 0 (0 %) 2 (5 %) 2 (3 %) 3 (5 %) Renales/Urinarios 1 (4 %) 2 (8 %) 2 (5 %) 3 (8 %) 3 (5 %) 5 (8 %) Sistema reproductor/Mamas 1 (4 %) 3 (13 %) 1 (3 %) 2 (5 %) 2 (3 %) 5 (8 %) Respiratorios/Torácicos 5 (20 %) 2 (9 %) 5 (13 %) 7 (18 %) 10 (15 %) 9 (14 %) Piel/Tejido subcutáneo 2 (8 %) 3 (13 %) 10 (25 %) 6 (15 %) 12 (19 %) 9 (14 %) Vasculares 2 (8 %) 1 (4 %) 7 (18 %) 6 (15 %) 9 (14 %) 7 (11 %)   Figura 5 Pyridorin TM : PYR-206 ACONTECIMIENTOS ADVERSOS NEUROLÓGICOS SISTEMA SENSORIAL Placebo Piridorina N= 63 N= 65 Número (%) de pacientes Arreflexia 2 (3,1 %) 2 (3,2 %) Sensación de ardor NOS 0 (0 %) 2 (3,2 %) Hiperestesia 1 (1,5 %) 0 (0 %) Hipoestesia 2 (3,1 %) 4 (6,3 %) Hiporreflexia 2 (3,1 %) 3 (4,8 %) Parestesia 1 (1,5 %) 4 (6,3 %) 16 Neuropatía periférica NOS 0 (0 %) 1 (1,6 %) Neuropatía periférica agravada 0 (0 %) 1 (1,6 %) Pérdida sensorial 1 (1,5 %) 8 (12,7 %) 9 (13,8 %) 25 (39,7 %) Total 1 1 Los acontecimientos adversos experimentados por el mismo paciente más de una vez para una cualquiera de las categorías sólo se cuentan una vez, P= 0,001   Figura 6 Pyridorin TM : PYR-206 RESUMEN DE LAS PRUEBAS QUE SUPERARON EL CORTE PREVIAMENTE DESIGNADO Diabetes de tipo 1 Diabetes de tipo 2 Global Placebo Piridorina Placebo Piridorina Placebo Piridorina N= 63 N= 65 N= 40 N= 40 N= 23 N= 25 Número (%) de pacientes: ALT > 120 UI/l 1 (4 %) 1 (4 %) 0 (0 %) 0 (0 %) 1 (2%) 1 (2%) AST > 88 UI/l 2 (8 %) 2 (9%) 0 (0 %) 1 (3) 2 (3 %) 3 (5 %) 3 (12 %) 4 (17 %) 5 (13 %) 10 (25 %) 8 (12 %) 14 (22 %) Creatinina > 0,5 mg/dl, incremento con respecto al valor basal 3 (12 %) 4 (17 %) 6 (15 %) 10 (25 %) 9 (14 %) 14 (22 %) HCT > 5 % disminución con respecto al valor basal 17 WBC < 3000 células/l 1 (4 %) 0 (0 %) 2 (5 %) 1 (3 %) 3 (5 %) 1 (2 %)   Figura 7(a) PYR-205/PYR-207 Características demográficas basales Placebo Piridorina N= 27 N= 57 Edad (años) 54,5 8,8 55,5 10,3 Media DS 38-70 25-74 Intervalo Sexo (n [%]) 18 (66,7 %) 47 (82,5 %) Masculino 9 (33,3 %) 10 (17,5 %) Femenino Raza (n [%]) 18 Caucásica 45 (78,9 %) 21 (77,8 %)   Figura 7(b) PYR-205/PYR-207 Características demográficas basales Placebo Piridorina N= 27 N= 57 HbA1C (%) 7,50 2,00 7,39 1,61 Media DS 3,60-11,40 4,30-11,90 Intervalo PA (mmHg) 142,3 14,3 138,6 14,5 Media sistólica DS 78,2 7,5 77,0 8,6 Media diastólica DS 110,7-176,7 108,7-163,3 Intervalo sistólico 19 64,-92,7 52,7-96,7 Intervalo diastólico Pacientes tratados con IECA/ARB n (%) 52 (91 %) 23 (85 %) Creatinina (mg/dl) 1,91 0,89 1,75 0,64 Media DS 0,75-4,33 0,71-4,23 Intervalo Albúmina U (mg/12 h) 1224,60 1129,04 957,34 1111,12 Media DS 176,50-4590,10 125,95-7111,05 Intervalo   Figura 8: Resumen de los parámetros estadísticos para la creatinina sérica (PYR-205-207) Subpoblación de pacientes Número de pacientes (N) Población de seguridad Placebo Piridorina Pacientes con diabetes de tipo 2 Placebo Piridorina Todos los pacientes con un SCr basal 1,3 mg/dl Placebo Piridorina Pacientes con diabetes de tipo 2 y un SCr basal 1,3 mg/dl Placebo Piridorina Pacientes con diabetes de tipo 2 y un SCr basal 1,3 mg/dl en tratamiento con IECA o ARB Placebo Piridorina 27 57 22 18 42 14 33 Pendiente (mg/dl/a) 0,745 Cambio porcentual en la pendiente Valor p (ANOVA) 1 Valor p (ProcMix) 1 0,094 -87 % 0,0029 0,0618 0,867 0,098 -89 0,0029 0,0729 0,932 0,098 -90 < 0,0016 0,0446 1,094 0,074 -93 % 0,0012 0,0481 1,414 E04755763 26-12-2011 0,035 - 98 % 0,0002 0,0106 1 El valor P se tomó del tratamiento por término de interacción por tiempo para ANOVA y análisis de modelos mixtos. Para su inclusión en el análisis ProcMix se requirió al menos una medición posbasal.   FIGURA 9 COMPARACIÓN DE ESTUDIOS CON PIRIDORINA CON OTROS ESTUDIOS DN Valor p Estudio Grupo activo Grupo control Media SEG % Disminución de la pendiente de creatinina Losartán (ARB) Placebo 3,4 a 13 % 0,0091 RENAAL (Merck) IDNT (BMS) Irbesartán (ARB) Placebo 2,6 a 24 % 0,004 IECA/ARB 6 meses 20 % 0,0065 PYR-206 Piridorina (+IECA/ARB) IECA/ARB 6 meses 66 % < 0,0001 Piridorina (+IECA/ARB) PYR-206 1 IECA/ARB 6 meses 87 % 0,0618 2 PYR-205/207 Piridorina (+IECA/ARB) 21 IECA/ARB 6 meses 98 % 0,0106 2 Piridorina (+IECA/ARB) PYR-205/207 1 1 Subgrupo: Pacientes de diabetes de tipo 2 tratados con IECA o ARB con creatinina sérica basal de 1,3 mg/dl 2 Valor p derivado de análisis ProcMix de mediciones repetidas