Un parche transdérmico de tipo de fármaco en adhesivo que comprende:

a) una capa de refuerzo impermeable a la nitroglicerina; y b) una capa de matriz que comprende: I) entre el 35% y el 50% en peso, basándose en la masa seca, de nitroglicerina; II) entre el 40% y el 80%en peso, basándose en la masa seca, del copolímero de ácido acrílico/2- etilacrilato/metilacrilato autorreticulante; III) entre el 1,5% y menos del 2,5% en peso, basándose en la masa seca, de monooleato de sorbitán; IV) entre el 1% y el 3% en peso, basándose en la masa seca, de propilenglicol; V) entre el 0% y el 7,5% de otros excipientes farmacológicamente aceptables

Parche transdérmico

5 Campo de la invención

La presente invención se refiere a un parche transdérmico para la administración de nitroglicerina.

Estado de la técnica

La nitroglicerina es un fármaco vasodilatador usado en la profilaxis y el tratamiento de la angina de pecho.

Debido a su alta capacidad para atravesar la piel, este principio activo es particularmente adecuado para su administración transdérmica.

En los últimos años se han desarrollado varios sistemas transdérmicos para la administración de principios activos. De estos, los denominados parches de fármaco en adhesivo, que consisten en una capa de soporte y una mezcla de fármaco/adhesivo, han demostrado ser particularmente ventajosos en gran medida desde el punto de vista de la producción. En estos parches el fármaco se dispersa directamente en el adhesivo, que después realiza simultáneamente varias funciones. De hecho, además de mantener el parche en estrecho contacto con la piel, el adhesivo también actúa como depósito para el fármaco y como modulador para su liberación.

Sin embargo, la formulación de parches de fármaco en adhesivo tiene el considerable inconveniente de que las propiedades intrínsecas del adhesivo polimérico se modifican por adición del principio activo y otros posibles componentes. Altas cantidades de principio activo, por lo tanto, conducen con frecuencia a una pérdida tanto de adhesión como de cohesión del polímero y de su capacidad para controlar la liberación de principio activo.

Por consiguiente, los parches de fármaco en adhesivo se caracterizan por una alta proporción de cantidad de adhesivo respecto a cantidad de principio activo y, para conseguir la liberación de cantidades adecuadas de fármaco, poseen una gran área superficial que hace que no sean fáciles de usar por el paciente.

Con el objetivo de superar este inconveniente, se usan con frecuencia potenciadores de la absorción en la formulación de parches de fármaco en adhesivo, siendo sustancias capaces de aumentar la permeabilidad de la piel al principio activo, y de este modo permitir que la dosis de principio activo contenida en el parche y las dimensiones del mismo se reduzcan.

En el caso de la nitroglicerina, por ejemplo, el parche Minitran (3M Italia S.p.a.) , que contiene oleato de etilo como potenciador de la absorción, es el que, de los parches transdérmicos basados en nitroglicerina disponibles en el mercado, presenta la proporción más favorable de cantidad de principio activo contenida respecto a la cantidad liberada in vivo.

En particular, el Minitran permite que se administre una dosificación de 15 mg/día de principio activo mediante una formulación que consiste en 54 g de nitroglicerina, 147 mg de derivado de copolímero de ácido acrílico, 13 mg de oleato de etilo y 2, 16 g de monolaurato de glicerilo.

45 [0010] La patente EP0561983 describe un parche transdérmico para administrar nitroglicerina que contiene un éster de sorbitán como potenciador de la absorción. El autor indica que dicho parche se caracteriza por un índice de penetración muy elevado a través de la piel, siendo superior al observado con el Minitran.

Sin embargo, el uso de potenciadores de la absorción tiene el inconveniente de reducir la tolerancia de los pacientes al parche en el sentido de que, como estas sustancias interfieren con la estructura de la piel, con frecuencia dan origen a fenómenos de irritación cutánea.

Por lo tanto, se percibía una fuerte necesidad de proporcionar nuevas formulaciones transdérmicas de 55 nitroglicerina en las que no estarían presentes potenciadores de la absorción, y que darían origen a concentraciones plasmáticas adecuadas de principio sin requerir la preparación de parches de un área superficial excesiva.

Sumario de la invención

Los presentes inventores han descubierto ahora una nueva formulación para la preparación de un parche de fármaco en adhesivo adecuado para la administración de nitroglicerina, que permite que se consiga la penetración de una cantidad adecuada de nitroglicerina sin la necesidad de usar potenciadores de la absorción.

En detalle, la presente invención proporciona un parche transdérmico que consiste en: 65 a) una capa de refuerzo impermeable a la nitroglicerina; y b) una capa de matriz que comprende:

I) entre el 35% y el 50% en peso, basándose en la masa seca, de nitroglicerina; II) entre el 40% y el 80% en peso, basándose en la masa seca, del copolímero de ácido acrílico/2

etilacrilato/metilacrilato autorreticulante disponible en el mercado mediante el nombre comercial Duro-Tak 87-2852; III) entre el 1, 5% y menos del 2, 5% en peso, basándose en la masa seca, de monooleato de sorbitán; IV) entre el 1% y el 3% en peso, basándose en la masa seca, de propilenglicol.

Preferentemente, dicha matriz tiene una proporción de polímero:nitroglicerina de al menos 1:1.

Los presentes inventores han descubierto sorprendentemente, como se demostrará por los ejemplos a continuación, que a pesar de describirse el monooleato de sorbitán en la patente EP0561983 como potenciador de la absorción, esta sustancia, cuando está presente en la matriz de parche en una cantidad inferior al 2, 5% en peso, no actúa como potenciador de la absorción sino que tiene la única función de modular las características del adhesivo polimérico.

La formulación particular de la invención permite sorprendentemente que se incorporen altas dosis de nitroglicerina en el parche sin interferir, sin embargo, con sus características funcionales, particularmente su capacidad de adhesión y su capacidad para controlar la liberación.

Por lo tanto, el parche de la invención permite que se logre una cinética de penetración de nitroglicerina satisfactoria, sin el uso sin embargo de sustancias que puedan causar irritación, tales como potenciadores de la absorción.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona un parche transdérmico del tipo de fármaco en adhesivo adecuado para administrar nitroglicerina, que comprende:

a) una capa de refuerzo impermeable a la nitroglicerina, que consiste preferentemente en polietileno de baja densidad; y b) una capa de matriz que comprende:

I) entre el 35% y el 50%, preferentemente entre el 40 y el 45%, en peso, basándose en la masa seca, de nitroglicerina; II) entre el 40% y el 80%, preferentemente entre el 50 y el 55%, en peso, basándose en la masa seca, del copolímero de ácido acrílico/2-etilacrilato/metilacrilato autorreticulante disponible en el mercado mediante el nombre comercial Duro-Tak 87-2852; III) entre el 1, 5% y menos del 2, 5%, en peso, basándose en la masa seca, de monooleato de sorbitán; IV) entre el 1% y el 3% en peso, basándose en la masa seca, de propilenglicol; V) entre el 0% y el 7, 5% de otros excipientes farmacológicamente aceptables. Preferentemente, la matriz del parche de la presente invención tiene una proporción de polímero:nitroglicerina de al menos 1:1.

45 [0020] De acuerdo con una solicitud particularmente preferida, la matriz del parche de la presente invención presenta la siguiente composición en porcentaje:

(I) entre el 43% y el 44% en peso de nitroglicerina;

(II) entre el 52% y el 53% en peso de copolímero de ácido acrílico/2-etilacrilato/metilacrilato autorreticulante;

(III) entre el 1, 5% y menos del 2, 5% en peso de monooleato de sorbitán;

(IV) entre el 1 y el 2% en peso de propilenglicol;

(V) entre el 0 y el 2% de otros excipientes farmacológicamente aceptables.

De acuerdo con una realización preferida, los parches de la presente invención no contienen los excipientes 55 de grupo (V) .

Preferentemente, los parches transdérmicos de la presente invención tienen una dimensión y composición de modo que se consigue una liberación de 5, 10 ó 15 mg de nitroglicerina en 24 horas:

Son realizaciones particularmente preferidas de los parches transdérmicos de la presente invención las siguientes:

! Parche 1, en el que la superficie de la matriz que se aplicará en la piel tiene un área de entre 6 y 7, 3 cm2, preferentemente de 6, 7 cm2, y la matriz tiene la composición siguiente: 65

(I) entre 24 y 29 mg, preferentemente 26, 6 mg, de nitroglicerina;

(II) entre 28, 7 y 35, 1 mg, preferentemente 31, 9 mg de copolímero... [Seguir leyendo]

1. Un parche transdérmico de tipo de fármaco en adhesivo que comprende:

a) una capa de refuerzo impermeable a la nitroglicerina; y b) una capa de matriz que comprende:

I) entre el 35% y el 50% en peso, basándose en la masa seca, de nitroglicerina; II) entre el 40% y el 80%en peso, basándose en la masa seca, del copolímero de ácido acrílico/2etilacrilato/metilacrilato autorreticulante; III) entre el 1, 5% y menos del 2, 5% en peso, basándose en la masa seca, de monooleato de sorbitán; IV) entre el 1% y el 3% en peso, basándose en la masa seca, de propilenglicol; V) entre el 0% y el 7, 5% de otros excipientes farmacológicamente aceptables.

15 2. Parche de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha capa de matriz presenta la siguiente composición en porcentaje:

(I) entre el 40% y el 45% en peso, basándose en la masa seca, de nitroglicerina;

(II) entre el 50% y el 55% en peso, basándose en la masa seca, de copolímero de ácido acrílico/2etilacrilato/metilacrilato autorreticulante;

(III) entre el 1, 5% y menos del 2, 5% en peso de monooleato de sorbitán;

(IV) entre el 1 y el 3% en peso de propilenglicol;

(V) entre el 0 y el 7, 5% de otros excipientes farmacológicamente aceptables.

25 3. Parche de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicha capa de matriz presenta la siguiente composición en porcentaje:

(I) entre el 43% y el 44% en peso, basándose en la masa seca, de nitroglicerina;

(II) entre el 52% y el 53% en peso, basándose en la masa seca, de copolímero de ácido acrílico/2etilacrilato/metilacrilato autorreticulante;

(III) entre el 1, 5% y menos del 2, 5% en peso de monooleato de sorbitán;

(IV) entre el 1 y el 2% en peso de propilenglicol;

(V) entre el 0 y el 2% de otros excipientes farmacológicamente aceptables.

35 4. Parche de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en el que la proporción de polímero:nitroglicerina es de al menos 1:1.

5. Parche de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, en el que los excipientes de grupo V no están presentes.

6. Parche de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, en el que la superficie de la matriz que se aplicará en la piel tiene un área de entre 6 y 7, 3 cm2 y la matriz tiene la composición siguiente:

(I) entre 24 y 29 mg de nitroglicerina;

(II) entre 28, 7 y 35, 1 mg de copolímero de ácido acrílico/2-etilacrilato/metilacrilato autorreticulante; 45 (III) entre 1, 3 y 1, 6 mg de monooleato de sorbitán;

(IV) entre 0, 8 y 1, 0 mg de propilenglicol.

7. Parche de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la superficie de la matriz que se aplicará en la piel tiene un área de 6, 7 cm2.

8. Parche de acuerdo con las reivindicaciones 6 ó 7, en el que la matriz tiene la composición siguiente:

(I) 26, 6 mg de nitroglicerina;

(II) 31, 9 mg de copolímero de ácido acrílico/2-etilacrilato/metilacrilato autorreticulante; 55 (III) 1, 5 mg de monooleato de sorbitán;

(IV) 0, 9 mg de propilenglicol.

9. Parche de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, en el que la superficie de la matriz que se aplicará en la piel tiene un área de entre 12 y 14, 6 cm2 y una matriz con la composición siguiente:

(I) entre 47, 7 y 58, 3 mg de nitroglicerina;

(II) entre 57, 1 y 69, 8 mg de copolímero de ácido acrílico/2-etilacrilato/metilacrilato autorreticulante;

(III) entre 2, 7 y 3, 3 mg de monooleato de sorbitán;

(IV) entre 1, 5 y 1, 9 mg de propilenglicol. 65

10. Parche de acuerdo con la reivindicación 9, en el que la superficie de la matriz que se aplicará en la piel tiene un

área de 13, 3 cm2.

11. Parche de acuerdo con la reivindicación 9 ó 10, en el que la matriz tiene la composición siguiente:

(I) 53, 0 mg de nitroglicerina;

(II) 63, 5 mg de copolímero de ácido acrílico/2-etilacrilato/metilacrilato autorreticulante;

(III) 3 mg de monooleato de sorbitán;

(IV) 1, 7 mg de propilenglicol.

12. Parche de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, en el que la superficie de la matriz que se aplicará en la piel tiene un área de entre 18 y 22 cm2 y la matriz tiene la composición siguiente:

(I) entre 72 y 88 mg de nitroglicerina;

(II) entre 86, 2 y 105, 4 mg de copolímero de ácido acrílico/2-etilacrilato/metilacrilato autorreticulante; 15 (III) entre 4 y 4, 9 mg de monooleato de sorbitán;

(IV) entre 2, 4 y 2, 8 mg de propilenglicol.

13. Parche de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la superficie de la matriz que se aplicará en la piel tiene un área de 20 cm2. 20

14. Parche de acuerdo con las reivindicaciones 12 ó 13, en el que la matriz tiene la composición siguiente:

(I) 80 mg de nitroglicerina;

(II) 95, 8 mg de copolímero de ácido acrílico/2-etilacrilato/metilacrilato autorreticulante; 25 (III) 4, 5 mg de monooleato de sorbitán;

(IV) 2, 6 mg de propilenglicol.

15. Proceso para preparar un parche de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 14, que comprende las etapas siguientes:

a) preparar una masa adhesiva semisólida que contiene el principio activo y todos los demás componentes de la matriz; b) extender la masa sobre un soporte tratado con silicona para obtener una película uniforme y homogénea; c) secar la película;

d) unir la película adhesiva al refuerzo; e) cortar los parches en la forma y las dimensiones deseadas.