Nuevos complejos de tecnecio y renio, ligandos usados en su preparación y su uso como productos radiofarmacéuticos.

Un complejo de metal de un ligando de Fórmula I:

en la que:

el metal es un isótopo radioactivo o bien de tecnecio o bien de renio;

R1 - R3 están independientemente seleccionados entre piridilo, imidazolilo y pirazolilo; y

R4 es -NH(CO)Ph, -NH(CO)(CH2)3-(CO)NHCH2Ph, -NH(CO)(3-piridilo), -NH(CO)(4-piridilo), -NH(CO)CH2-piperidinilo, -NH(CO)NH2, o -NH(CO)(2,4-imidazolilo);

y en la que no más de tres de cinco posibles átomos del ligando están implicados en el acomplejamiento

Nuevos complejos de tecnecio y renio, ligandos usados en su preparacion y su uso como productos radiofarmaceu

ticos Campo técnico de la invención La presente invencion se refiere a complejos de tecnecio (Tc) y renio (Re) radioactivos y en particular a complejos de Tc basados en tecnecio (l) [Tc (l) ]. Mediante la presente invencion, se proporcionan nuevos complejos de Tc y Re, asi como un cierto numero de nuevos ligandos adecuados para uso en la formacion de dichos complejos. Adicionalmente, la presente invencion se refiere a productos radiofarmaceuticos que comprenden los nuevos complejos de Tc y Re y a kits para la facil preparacion de dichos productos radiofarmaceuticos. lgualmente, se encuentran cubier

tos por la presente invencion diversos usos de estos productos radiofarmaceuticos.

Descripción de la técnica relacionada La quimica de coordinacion de Tc y Re juega un papel importante en el disero y sintesis de nuevos productos radiofarmaceuticos para medicina nuclear. Los productos radiofarmaceuticos de 99mTc tienen una aplicacion ampliamente difundida en el campo de la medicina nuclear. Las propiedades fisicas del 99mTc le hace ser uno de los radionuclidos 15 mas deseados para la obtencion de imagenes externas. Se encuentra facilmente disponible a partir de sistemas generadores de 99Mo-99mTc, tiene una vida media de 6 horas y una emision de energia gamma optima de 140 keV. Los complejos de Re son modelos estructurales de los complejos de Tc, puesto que los compuestos homologos muestran parametros de coordinacion y propiedades fisicas muy similares. Ademas, los complejos de Re con los nucleos 186Re y 188Re tienen propiedades atractivas dado que son º-emisores con energia util terapeuticamente. Se ha informado de una amplia diversidad de complejos con estos metales, algunos de los cuales son actualmente usados en medicina nuclear.

Los productos radiofarmaceuticos a base de Tc (l) son deseables debido al hecho de que el ion Tc (l) de bajo spin d6 es cineticamente inerte, lo que significa que dichos productos radiofarmaceuticos son extremadamente estables in vivo. Durante muchos aros, el unico producto radiofarmaceutico importante con Tc en un estado de baja oxidacion 25 ha sido el 99mTc[MlBl]6t, el cual es estable in vivo, pero no muy adecuado para substitucion quimica. Mas recientemente, el desarrollo de productos radiofarmaceuticos Tc (l) adicionales ha estado basado en el descubrimiento de un procedimiento rapido y simple para la preparacion de un resto Tc (l) reactivo, facilitandose, de esta forma, la extensa aplicacion de la quimica organometalica. Este resto Tc (l) reactivo es [Tc (CO) 3 (H2O) 3]t y fue informado por Alberto y otros [J. Am. Chem. Soc., vol. 120, pags. 7987-8, (1998) ]. Las tres moleculas de agua unidas a al nucleo fac

[Tc (CO3) ]t altamente inerte pueden ser facilmente substituidas por un cierto numero de grupos funcionales para tapar una cara del ion Tc (l) y producir complejos estables conteniendo el resto Tc (CO) 3. Por ejemplo, Kothari y otros [Appl. Rad. lsot., vol. 58, pags. 543-9, (2003) ] han demostrado que el ligando NP2 reacciona con [Tc (CO) 3 (H2O) 3]t para formar un quelato estable.

Seria ventajoso si el desarrollo adicional de los productos radiofarmaceuticos de tecnecio y renio condujera a la 35 disposicion de complejos de metal estables que sean (i) facilmente acoplados a una diversidad de vectores biologicos, (ii) facilmente modificados para producir tanto complejos de metal neutros como cargados unipositivamente, y (iii) facilmente derivados con el fin de modificar tanto las propiedades electronicas como la solubilidad de los complejos de metal.

El ligando tripode tris (2-piridil) metilamina, y algunos de su derivados, ha sido informado por Arnold y otros [JCS

Dalton Trans, pags. 736-46, (2001) ]. El articulo divulga complejos de los ligandos con cobre (ll) y cin (ll) conjuntamente con sus estructuras cristalinas para demostrar los modos de coordinacion de los diversos complejos. No se sugiere por Arnold el que los ligandos divulgados pudieran ser utiles en la produccion de complejos de tecnecio y renio radioactivos.

Sumario de la invención 45 La presente invencion proporciona nuevos complejos de tecnecio y renio que comprenden ligandos tripodes. Los ligandos tripodes usados en la presente invencion forman complejos de metal que muestran propiedades superiores sobre los complejos de metal de la tecnica anterior.

Descripción detallada de la invención En un primer aspecto, la presente invencion proporciona un complejo de metal del ligando de Formula l:

en la que:

el metal es un isotopo radioactivo o bien de tecnecio o bien de renio;

R1 - R3 estan independientemente seleccionados entre piridilo, imidazolilo y pirazolilo; y R4 es -NH (CO) Ph, -NH (CO) (CH2) 3- (CO) NHCH2Ph, -NH (CO) (3-piridilo) , -NH (CO) (4-piridilo) , -NH (CO) CH2-piperidinilo, -NH (CO) NH2, o -NH (CO) (2, 4-imidazolilo) ;

y en la que no mas de tres de cinco posibles atomos del ligando estan implicados en el acomplejamiento.

Un "complejo de metal" tal como se define en la presente invencion, significa un complejo de coordinacion relativamente estable, en el que el ligando es de Formula l y el metal central es un isotopo de Tc o Re. Cuando el metal es un isotopo de Tc, es preferiblemente 99mTc o 94mTc, en cuyo caso el complejo Tc de la invencion adecuado para la obtencion de imagenes de diagnostico in vivo mediante tomografia computerizada por emision de un unico foton (SPECT) o mediante tomografia por emision de positron (PET) , respectivamente. Cuando el metal es un isotopo de Re, este es preferiblemente 186Re o 188Re y, en consecuencia, adecuado para terapia. Se prefiere firmemente que el complejo de metal sea "resistente a la transquelatacion", es decir, no experimente facilmente intercambio de ligandos con otros ligandos potencialmente en competencia por los sitios de coordinacion del metal.

El grupo acilo de Rt no compite con los atomos donantes de los grupos R1, R2 y R3. Dicha competencia puede ser un problema cuando R4 es amino (es decir, q = 0 e Y es amino) , puesto que el grupo amina puede formar igualmente un quelato de 5 anillos favorecido tras la coordinacion del metal.

En un complejo de metal preferido del ligando de Formula l, el metal se coordina a traves del atomo de nitrogeno de R1 - R3, de manera tal que el ligando actua como un agente de quelatacion tripode.

Las realizaciones preferidas del primer aspecto de la invencion seralado anteriormente, son complejos de metal con un estado de oxidacion de t1. Estos complejos son de particular interes cuando el metal es tecnecio debido a la baja inercia cinetica del ion Tc (l) de bajo spin d6 . Ademas, es posible derivar el ligando con un cierto numero de moleculas diana biologicas que permiten el uso de los complejos resultantes en una diversidad de aplicaciones. Una ventaja clave del protocolo de sintesis es que los ligandos tripodes pueden modificarse facilmente para producir tanto complejos neutros como cargados.

Los complejos de radiometal de la presente invencion pueden preparare mediante la reaccion de una solucion del radiometal en un estado de oxidacion apropiado con el ligando de Formula l al pH apropiado. Preferiblemente, la solucion puede contener un ligando que se acompleje debilmente al metal (tal como gluconato o citrato) , es decir, el complejo de radiometal se prepara mediante intercambio de ligandos o transquelatacion. Dichas condiciones son utiles para suprimir reacciones secundarias indeseables tales como la hidrolisis del ion del metal. Cuando el ion del radiometal es 99mTc, el material de partida usual es un pertecneciato sodico a partir de un generador de 99Mo. El tecnecio esta presente en el pertecnciato de 99mTc en el estado de oxidacion de Tc (Vll) , el cual es relativamente no reactivo. La preparacion de complejos de tecnecio de estado de oxidacion inferior Tc (l) a Tc (V) , requiere usualmente, en consecuencia, la adicion de un agente de reduccion aceptable farmaceuticamente adecuado tal como ditionito sodico, bisulfito sodico, acido ascorbico, acido formamidino sulfinico, ion estannoso, Fe (ll) o Cu (ll) , para facilitar el acomplejamiento. El agente de reduccion aceptable farmaceuticamente es, preferiblemente, una sal estannosa, lo mas preferiblemente cloruro estannoso, fluoruro estannoso o tartrato estannoso.

Mease y otros [Semin. Nucl. Med., vol. 31, (no. 4) , pags. 274-285, (2001) ] muestran detalles adicionales sobre la preparacion de complejos de metal de 99mTc. Hashimoto y otros [Capitulo... [Seguir leyendo]

1. Un complejo de metal de un ligando de Formula l:

en la que:

el metal es un isotopo radioactivo o bien de tecnecio o bien de renio;

R1 - R3 estan independientemente seleccionados entre piridilo, imidazolilo y pirazolilo; y R4 es -NH (CO) Ph, -NH (CO) (CH2) 3- (CO) NHCH2Ph, -NH (CO) (3-piridilo) , -NH (CO) (4-piridilo) , -NH (CO) CH2-piperidi

nilo, -NH (CO) NH2, o -NH (CO) (2, 4-imidazolilo) ; y en la que no mas de tres de cinco posibles atomos del ligando estan implicados en el acomplejamiento.

10 2. El complejo de metal de la reivindicacion 1, en la que R1, R2 y R3 son cada uno piridilo.

3. El complejo de metal de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en las que R1, R2 y R3 son cada uno 2-piridilo.

4. El complejo de metal de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3, en las que el metal es un isotopo radioactivo de tecnecio.

5. El complejo de metal de la reivindicacion 4, en la que el isotopo radioactivo de tecnecio es 99mTc.

15 6. El complejo de metal de Formula ll:

[LMX3]n (ll)

en la que:

L es un ligando de Formula l tal como se ha definido en las reivindicaciones 1-3, M es un isotopo radioactivo de tecnecio o de renio; 20 X esta seleccionado entre CO, halogeno, fosfina o isonitrilo; y n es la carga sobre el complejo de metal, y es -1, 0, t1 o t2.

7. El complejo de metal de la reivindicacion 6, el cual es de Formula lla:

[LM (CO) 3]n (lla) en la que L es un ligando de Formula l tal como se ha definido en las reivindicaciones 1-3, en la que: 25 R1, R2 y R3 son cada uno 2-piridilo, yn es t1 o t2.

8. El complejo de metal de las reivindicaciones 6 o 7, en las que M es un isotopo radioactivo de tecnecio.

9. El complejo de metal de la reivindicacion 8, en la que el isotopo radioactivo de tecnecio es 99mTc.

10. Un ligando de Formula l tal como se ha definido en la reivindicacion 1.

11. El ligando de la reivindicacion 10, en la que R1, R2 y R3 comprenden cada uno un grupo 2-piridilo. 30 12. Un producto radiofarmaceutico que comprende el complejo de metal de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

13. Un kit para la preparacion del producto radiofarmaceutico de la reivindicacion 12 que comprende un ligando de Formula l tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 10 o 11.

14. Uso del producto radiofarmaceutico de la reivindicacion 12 para la obtencion de imagenes por SPECT.

Figura 1: Complejos de metal de la presente invención Figura 2: Ligandos de la presente invención En la que: Ph = un grupo fenilo (C6H5)