Nuevas sales de 3-alquil o 3-aril-1,2-dihidroquinazolinio y procedimiento de obtención de las mismas,

con rendimientos del 70 al 95%, que es de aplicación general, adecuada y no requiere el coste adicional que supone el uso de recursos técnicos especiales.

Nuevas sales de 3-alquil o 3-aril-1, 2-dihidroquinazolinio y procedimiento de obtencion de las mismas Campo de la invencion La presente invencion se refiere a nuevas sales derivadas de quinazolina, concretamente a nuevas sales de 3-alquil o 3-aril-1, 2-dihidroquinazolinio, y a su procedimiento de obtencion.

Antecedentes de la invencion Se conocen multitud de derivados de quinazolinas con potentes propiedades anticonvulsivas, antiinflamatorias, diureticas, an tibacterianas, ant ivirales, ant ituberculosas, br oncodilatadoras, a ntidepresivas, antimalaria o anticancerigenas, por lo que describir nuevos derivados, su metodo de preparacion y compuestos intermedios utiles, implica incentivos economicos en cuanto a su potencial interes en la industria agroquimica yIo farmaceutica, asi como su uso en terapia (J. P. Michael, Nat. Prod. Rep. 2003, 20 476; A. C. Tinker, et al. J. Med. Chem.2003, 46, 913; L. Kubicova et al. Molecules2003, 8, 756; E. Mikiciuk-Olasik, et al. Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem.2004, 337, 239; J. P. Michael, Nat. Prod. Rep. 2008, 25, 166; J. C. Walton, et al. J. Org. Chem. 2009, 74, 4934; Sang-Hun Jung, et al. Bioorg. Med. Chem.2010, 18, 1555; J. Y. Lee, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 38) .

Se han descrito diversos metodos para preparar quinazolinas y derivados de estas. La presencia de heterociclos derivados de quinazolina y quinazolinona en multitud de alcaloides naturales con actividad biologica tales como vasicina, evodiamina o rutaecarpina entre otros, ha impulsado la busqueda de nuevos metodos de sintesis en los ultimos aros. Aunque algunos de los metodos descritos hasta el momento presentan claros avances tecnicos, empleando nuevas rutas sinteticas, activacion por microondas o recurriendo a procesos cataliticos, estos no representan innovaciones quimicas destacables en la sintesis de estos productos. Los principales metodos de sintesis de quinazolinas quedan recogidos en las siguientes referencias bibliograficas: J. P. Michael, Nat. Prod. Rep. 2003, 20 476; P. J. Guir y , et al. Tetrahedron 2005, 61 10153; J. P. Michael, Nat. Prod. Rep.2008, 25, 166; J. C. Walton, et al. J. Org. Chem.2009, 74, 4934.

Usando diferentes agentes reductores se han descrito algunos metodos para convertir quinazolinas en dihidroquinazolinas. En ningun caso se trata de u n procedimiento general y adecuado para obtener 1, 2dihidroquinazolinas, debido en primer lugar a que estas son menos accesibles que sus 1, 4- y 3, 4-dihidro isomeros, y a que las 1, 2-dihidroquinazolinas tienen una clara tendencia a sufrir procesos de deshidrogenacion (J. Bergman, et al. Tetrahedron 1986, 42, 3697) . Asi, se ha d escrito la obtencion de 1, 4- y 3, 4-dihidroquinazolinas mediante hidrogenacion catalitica (W. L. F. Armarego, J. Chem. Soc. 1961, 2697) . La reduccion empleando LiAlH4INaBH4 (aq.)

o BH3ITHF seguido del tratamiento con HCl al 20 %, resultaba con la obtencion de 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinazolinas, o de 3, 4-dihidroquinazolinas si se realiza con BH3ITHF en disolucion etanolica (E. J. Walsh, et al. J. Heterocycl. Chem. 1965, 2, 157; T. Kudo, et al. Yakugaku Zasshi 1979, 12, 1240) . No fue hasta 1978 cuando se describio la preparacion de la 1, 2-dihidroquinazolina por reduccion de q uinazolina con NaBH4 en presencia de acido trifluoroacetico (R. A. Oster y oung, et al. J. Org. Chem.1979, 44, 1719) . Posteriormente, Mar y anoff en un intento de preparar 1, 2-dihidroquinazolina usando como agente reductor TFAITHF obtuvo el producto de reduccion 1, 2, 3, 4tetrahidroquinazolina y orto- (metilamino) bencilamina generada por apertura del anillo de quinazolina (B. E. Mar y anoff, et al. J. Org. Chem.1981, 46, 355) .

Los metodos descritos hasta el momento para preparar 1, 2-dihidroquinazolinas requieren costosas transformaciones quimicas y ademas no representan metodos de aplicacion general para su preparacion. Entre ellos, destacan aquellos ejemplos que emplean fenil isocianatos y fenil isotiocinatos (E. C. Taylor, et al. J. Org. Chem. 1962, 27, 2622) , benzonitrilos (J. Bergman, et al. Tetrahedron1986, 42, 3697; L. Strekowski, et al. Tetrahedron 1986, 42, 3607 y Tetrahedron Lett. 1988, 29, 4265; Jiarong Li, CN101190899 A, 2008) , aril benzamidas y aril tiobenzamidas (L. Kubicova, et al. Molecules 2003, 8, 756) , benzamidinas (A. C. Tinker, et al. J. Med. Chem.2003, 46, 913, H. Nakamura, et al. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 3529, H. C. Carrington, et al. J. Chem. Soc. 1955, 2527; N. Frinch, et

al. J. Org. Chem. 1971, 36, 1463; A. Walser, et al. J. Org. Chem.1971, 36, 1475) , benzoil hidracidas (F. Fulop, et al. Tetrahedron, 1992, 48, 1463, S. S. Chavan, Spectrochim. Acta A 2009, 74, 1100) , y aril oximas (J. C. Walton, et al.

J. Org. Chem. 2009, 74, 4934; E. Mikiciuk-Olasik, et al. Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 2004, 337, 239; D. Korbonits, et al. J. Chem Soc. Perkin I1986, 2163; L. H. Sternbach, et al. J. Org. Chem. 1965, 30, 3957, S. S. Chavan, Spectrochim. Acta A 2009, 74, 1100; F. Heaney, et al. Org. Biomol. Chem.2005, 3, 4351) . Tambien se han descrito algunos metodos que hacen uso de reactivos organometalicos de Li o Mg (J. Bergman, et al. Tetrahedron 1986, 42, 3697; L. Strekowski, et al. J. Heterocyclic Chem. 1989, 26, 923; L. Strekowski, et al. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 4265; J. Bergman, et al. Org. Biomol. Chem. 2003, 1, 367) . Entre los derivados preparados hasta el momento cabe destacar la obtencion de 1, 2-dihidroquinazolinas por reaccion de la O-fenil oxima de 1- (2aminofenil) etanona con aldehidos empleando radiacion de microondas, no tratandose de un metodo general de preparacion (J. C. Walton, et al. J. Org. Chem.2009, 74, 4934) .

Desde que Schopf en 1936 preparo la primera sal conocida de 1, 2-dihidroquinazolinio a partir de 2aminobenzaldehido, alilamina, formaldehido y acido picrico (C. Schof, et al. Justus Liebigs Annalen der Chemie 1936, 523) , se han descrito tan solo unos pocos procesos de alquilacion y arilacion. Se trata de metodos de limitada aplicacion para preparar sales de quinazolinio. Entre ellos, se han obtenido sales de 1, 2-dihidroquinazolina a partir de orto-aminobenzamidina, acetona y acido clorhidrico H. C. Carrington, et al. J. Chem. Soc. 1955, 2527) , como tambien a partir de una sal de 2-vinilindazolinio, metanol y acido picrico (J. Elguero, et al. Tetrahedron 1993, 11305) , o a partir de la 3-oxo-1, 2-dihidroquinazolina y dimetil acetilendicarboxilato (F. Heaney, et al. Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 4351) . La limitada aplicacion de estos metodos a los casos descritos remarca las limitaciones de estos procedimientos para preparar sales derivadas de 1, 2-dihidroquinazolinas.

En general, los procedimientos descritos para la obtencion de 1, 2-dihidroquinazolinas y sus sales son procesos costosos que requieren el uso de recursos tecnicos especiales, tales como la necesidad de trabajar en atmosfera inerte, con microondas, o recurrir al uso de reactivos poco accesibles como son compuestos organometalicos de magnesio o l itio en algunos de l os casos. A demas, no se ha d escrito en l a bi bliografia un a r uta si ntetica de aplicacion general e inmediata para preparar 1, 2-dihidroquinazolinas. De hecho, los procedimientos se limitan a un escaso campo de aplicacion, siendo en muchos casos los ejemplos descritos, ejemplos unicos.

Por tanto, dada la gran importancia a nivel agroalimentario y farmacologico de los productos derivados de quinazolina, seria conveniente disponer de metodos de sintesis de aplicacion general para preparar derivados de 1, 2-dihidroquinazolinas, que fueran mas economicos, menos contaminantes y de sencilla aplicacion.

SUMARIO

La presente invencion proporciona nuevas sales derivadas de 1, 2-dihidroquinazolina, asi como un p rocedimiento para la obtencion de estas, aplicable a todos los compuestos descritos en la presente memoria, que no requiere el coste adicional que supone el uso de recursos tecnicos especiales. Mas concretamente, se refiere a sales de 3-alquil o 3 -aril-1, 2-dihidroquinazolinio y a u n pr ocedimiento d e obt encion d e est as mediante l a r eaccion d e ortoamino (imino) fenilen compuestos con compuestos carbonilicos, principalmente aldehidos, en medio acido.

DEFINICIONES

Tal y como se utiliza en la presente memoria, el termino "alquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado saturado monovalente de cadena lineal, ramificada o ciclica, que contiene de 1 a 7 atomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes del grupo que consiste en -OR, -SR, -NR2, halogeno, -CN, C (R) =CR2, -CCR.

El termino "arilo" se refiere a fenilo, o a cualquiera de sus derivados, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes... [Seguir leyendo]

1. Una sal de 1, 2-hidroquinazolinio sustituida de formula general (I)

H R4 R3

X- (II) R2

en la que:

- X- es CF3SO3-, BF4-, PF4-o 2, 4, 6-trinitrofenolato; y

- (A) R1 es H, R2 es 2, 6-dimetilfenilo, R3 es metilo y R4 es metilo.

- (B) R1 y R3 son H, y R2 y R4 pueden ser iguales o distintos y cada uno es alquilo o arilo.

- (C) R1 es metilo, R2 es alquilo, R3 es H y R4 es arilo o ferrocenilo.

- (D) R4 es el grupo (*) y los grupos R1, R2 y R3 son cualquiera de los indicados en (B) o (C) con la condicion de que, R1, R2 y R3 deben ser iguales en la formula (I) que en (*) .

R3 R2N

NH X-

R1

(*)

- (E) R4 es el grupo (**) y los grupos R1, R2 y R3 son cualquiera de los indicados en (B) o (C) con la condicion de que, R1, R2 y R3 deben ser iguales en la formula (I) que en (**) .

(**)

2. Una sal de 1, 2-dihidroquinazolinio segun la reivindicacion 1, en la que:

-

- X- es CF3SO3 ; y

- cuando R1 es hidrogeno, R2 es 2, 6-dimetilfenilo, R3 es metilo y R4 es metilo.

- cuando R1 es hidrogeno, R2 es 2, 6-dimetilfenilo, R3 es hidrogeno y R4 es 4-metilfenilo,

- cuando R1 es hidrogeno, R2 es 2, 6-dimetilfenilo, R3 es hidrogeno y R4 es metilbencilo,

- cuando R1 es hidrogeno, R2 es 4-metilfenilo, R3 es hidrogeno y R4 es 4-metilfenilo,

- cuando R1 es hidrogeno, R2 es 4-metilfenilo, R3 es hidrogeno y R4 es metilbencilo,

- cuando R1 es hidrogeno, R2 es ciclohexilo, R3 es hidrogeno y R4 es 4-metilfenilo,

- cuando R1 es hidrogeno, R2 es ciclohexilo, R3 es hidrogeno y R4 es metilo.

5. cuando R1 es metilo, R2 es ciclohexilo, R3 es hidrogeno y R4 es 4-metilfenilo,

- cuando R1 es metilo, R2 es ciclohexilo, R3 es hidrogeno y R4 es ferrocenilo,

- cuando R1 es metilo, R2 es metilbencilo, R3 es hidrogeno y R4 es 4-metilfenilo,

- cuando R1 es hidrogeno, R2 es 4-metilfenilo, R3 es hidrogeno y R4 es el grupo (*) , definido en la reivindicacion 1, en el que R1 es hidrogeno, R2 4-metilfenilo y R3 hidrogeno,

-cuando R1 es metilo, R2 es ciclohexilo, R3 es hidrogeno y R4 es el grupo (*) , definido en la reivindicacion 1, en el que R1 es metilo, R2 ciclohexilo y R3 hidrogeno; y

- cuando R1 es metilo, R2 es ciclohexilo, R3 es hidrogeno y R4 es el grupo (**) , definido en la reivindicacion 1, en el que R1 es metilo, R2 ciclohexilo y R3 hidrogeno.

3. Un procedimiento para la obtencion de las sales segun la reivindicacion 1 o 2, que comprende las etapas 15 de:

a) hacer reaccionar un derivado de orto-amino (imino) fenileno, de formula general (II) :

(III)

R2 R1

en la que R1 y R2 son como se han definido en la reivindicacion 1.

que se encuentra en solucion en diclorometano, con un compuesto de formula (III)

O (IIII) R3

R4

en la que R3 y R4 son como se han definido en la reivindicacion 1.

b) aradir a la mezcla de reaccion de la etapa anterior un derivado de un compuesto de formula (IV) soluble en disolventes organicos;

H (IIV) X

en la que X es CF3SO3-, BF4-, PF4- o 2, 4, 6-trinitrofenolato. c) aislar y purificar el compuesto de formula (I) formado en la etapa anterior.

4. El procedimiento segun lareivindicacion 3, en el que en la etapa a) cuando R3y R4son metilo, el disolvente empleado es acetona en lugar de diclorometano.

5. El procedimiento segun la reivindicacion 3, en el que en la etapa a) cuando el compuesto de formula (III) 30 se sustituye por el compuesto de formula (IIIa) :

C (O) R3

C (O) R3

(IIIa)

en la que R3 es como se ha definido en la reivindicacion 1, se obtienen las sales de formula (I) segun la reivindicacion 1 o 2, que contienen el grupo ciclico (*) definido en la reivindicacion 1.

6. El procedimiento segun la reivindicacion 3, en el que en la etapa a) cuando el compuesto de formula (III) se sustituye por el compuesto de formula (IIIb) :

C (O) R3

C (O) R3 (IIIb)

en la que R3 es como se ha definido en la reivindicacion 1, se obtienen las sales de formula (I) segun la reivindicacion 1 o 2, que contienen el grupo ciclico (**) definido en la reivindicacion 1.

7. El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en el que la temperatura de reaccion es temperatura ambiente.

8. El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, en el que el tiempo de reaccion es de 1 a 24 horas.

OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

Nº solicitud: 201031273

ESPAÑA

Fecha de presentación de la solicitud: 20.08.2010

Fecha de prioridad:

INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA

51 Int. Cl. : C07D239/74 (2006.01)

DOCUMENTOS RELEVANTES

36. 372. "Ring forming reactions of imines of 2-aminobenzaldehy de and related compounds". 1-8 Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones • para las reivindicaciones nº : Fecha de realización del informe 15.09.2011 Examinador P. Fernández Fernández Página 1/4

INFORME DEL ESTADO DE LA TÉCNICA

Nº de solicitud: 201031273

Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación) C07D Bases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos de búsqueda utilizados) INVENES, EPODOC, WPI, CAS, REGISTRY

Informe del Estado de la Técnica Página 2/4

OPINIÓN ESCRITA

Nº de solicitud: 201031273

Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 15.06.2011

Declaración

Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986) .

Base de la Opinión.

La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.

Informe del Estado de la Técnica Página 3/4

OPINIÓN ESCRITA

Nº de solicitud: 201031273

1. Documentos considerados.

A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.

2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaración

La solicitud se refiere a una sal de 1, 2-hidroquinazolinio sustituída de fórmula general (I) (ver reivindicaciones 1 y 2) , en la

- que el anión es, entre otros, CF3SO3 y a un procedimiento para la obtención de dichas sales que consiste en hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II) con el compuesto de fórmula (III) y formar la sal mediante el derivado de fórmula (IV) según las reivindicaciones 3-8.

El documento D1 se considera el más próximo del estado de la técnica; divulga la síntesis de dihidroquinazolinas a partir de la feniloxima de 2-aminoarilalcanonas iniciando la reacción mediante microondas y utilizando ZnCl2 en el medio de reacción (ver resumen página 4934 de D1 y tablas 2 y 4 así como esquema 5) . Las dihidroquinazolinas que se obtienen en D1 son del tipo de las descritas en la solicitud, sin embargo no se divulga en D1 la obtención de las sales y tampoco estos compuestos con el N cuaternizado, además el procedimiento de obtención que se describe en la solicitud también es nuevo, en éste no se utiliza microondas ni está presente en el medio de reacción el ZnCl2. Puesto que las sales de la reivindicación 1 de la solicitud no se han encontrado divulgadas anteriormente y el procedimiento de obtención se diferencia del divulgado en D1, se considera que las reivindicaciones 1-8 de la solicitud cumplen los requerimientos de novedad y actividad inventiva establecidos en los Art. 6.1 y 8.1 de la Ley de Patentes 11/1986.

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