Una composición farmacéutica que comprende N-acetil-L-cisteína para su uso en el tratamiento de un ser humano o mamífero que tiene endometriosis,

caracterizada porque la composición es para administración oral durante un periodo de tiempo de dos meses o más;

durante 3-5 días consecutivos cada semana, con 2-4 días de interrupción; y

a una dosis de N-acetil-L-cisteína que está entre 20 y 90 mg/kg/día, los días de administración.

N-acetil-L-cisteína para el tratamiento de endometriosis.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende N-acetil-L-cisteína útil para el tratamiento de endometriosis e indicaciones asociadas con endometriosis.

ANTECEDENTES

La endometriosis es la tercera causa principal de hospitalización ginecológica en los Estados Unidos, y se estima que afecta a 14 millones de mujeres en Europa. Números ampliamente usados para la incidencia de endometriosis incluyen el 5-10% de todas las mujeres en edad reproductiva y el 30-40% de todas las mujeres con un problema de esterilidad. Es una enfermedad caracterizada por la presencia fuera de la cavidad uterina de tejido que es histológicamente idéntico al endometrio, es decir la membrana que recubre el interior del útero de los mamíferos. Este tejido situado erróneamente se desarrolla en crecimientos o lesiones (también llamados implantes o nódulos) que responden al ciclo menstrual de la misma manera que lo hace el tejido endometrial del útero: cada mes el tejido se acumula, se rompe, y se derrama. Aunque la sangre menstrual fluye fuera del útero, en su lugar la sangre y el tejido derramados a partir de crecimientos endometriales no tiene ninguna manera de fluir hacia fuera. Esto da como resultado hemorragia interna, rotura de vasos sanguíneos y tejido de las lesiones, y una consiguiente inflamación crónica.

Los dos síntomas más comunes de endometriosis son dolor y esterilidad. Los síntomas pueden incluir: dismenorrea, es decir dolor antes o después de los periodos menstruales, así como dolor durante o después de la práctica del sexo; dolor pélvico crónico o dolor en la zona lumbar o intestinal; periodos menstruales pesados, o manchado y hemorragias entre periodos; movimientos intestinales dolorosos o dolor al orinar durante los periodos menstruales; esterilidad.

La causa de la endometriosis no se conoce actualmente y se han propuesto varias teorías para dar una razón a la migración ectópica y el implante de células endometriales. Recientes evidencias relacionan la aparición de endometriosis con un estado alterado del propio tejido de origen: el endometrio eutópico. Existe un acuerdo cada vez mayor en la técnica sobre que la migración incontrolada, el implante y el crecimiento de endometriomas se originan a partir de trastornos en las células endometriales eutópicas.

Actualmente no existe ninguna cura para la endometriosis. Existen diversas opciones de tratamiento, y hay maneras de minimizar los síntomas causados por la afección. Además del uso de analgésicos para tratar el dolor, el tratamiento de la endometriosis se relaciona principalmente con la supresión de la función ovárica en la secreción de estrógenos, por lo tanto tratamientos hormonales de diversas entidades, hasta la inducción de la menopausia en los casos más graves. La cirugía se usa para extirpar endometriomas, adhesiones, implantes peritoneales y lesiones profundas situadas en el septo rectovaginal o en otros sitios (es decir, vejiga, intestino grueso) , y para aliviar el dolor. Sin embargo, se producen recidivas después de tratamientos tanto médicos como quirúrgicos. Las mujeres jóvenes que padecen endometriosis a menudo se enfrentan a decisiones difíciles respecto a su futura reproducción. El tratamiento hormonal, al estar dirigido a la supresión de la función ovárica, no es compatible con el embarazo.

La N-acetil-L-cisteína (en lo sucesivo en este documento denominada como NAC) es un fármaco bien conocido, que se ha usando principalmente como agente mucolítico y en el tratamiento de envenenamiento por paracetamol. En los últimos años, también se ha reconocido que tiene otras propiedades beneficiosas, tales como ser antiinflamatorio y anti-proliferativo, y ha sido sugerido para el tratamiento de diversos trastornos y síntomas diferentes tales como esquizofrenia, diabetes y cáncer.

En estudios previos que investigaban los mecanismos moleculares subyacentes y relacionados con la endometriosis, se ha propuesto que las tasas de proliferación celular aumentadas en endometriosis pueden ser inducidas por estrés oxidativo en el tejido endometriósico, causado por radicales libres o ERO (especies reactivas de oxígeno) . Se ha propuesto, por lo tanto, que nuevas estrategias terapéuticas para endometriosis pueden basarse en antioxidantes y eliminadores de ERO tales como NAC.

TÉCNICA ANTERIOR

Charlotte Ngô et. al., propusieron (The American Journal of Pathology (2009) , Vol. 175, Nº 1, páginas 225-234) que el estrés oxidativo podría inducir o potenciar la proliferación de las células endometriósicas en endometriosis. Por lo tanto, se sugirieron antioxidantes tales como NAC para el tratamiento de endometriosis. Estudios en líneas celulares primarias de pacientes con endometriosis, así como en un modelo de ratón implantado con tejido endometriósico de origen humano mostraron que la NAC suprimía los signos de estrés oxidativo así como aumentaba la proliferación en los respectivos modelos. Se sugirió que los antioxidantes, tales como NAC, podían usarse como un tratamiento seguro y eficaz de la endometriosis.

Nastaran Foyouzi et. al., también propusieron (Fertility and Sterility (2004) , Vol. 82, Supl. 3, páginas 1019-1022) que los antioxidantes, tales como NAC, podían usarse para el tratamiento de endometriosis. El artículo describe un estudio in vitro en el que células aisladas de sujetos sanos así como pacientes con endometriosis fueron tratadas con diferentes antioxidantes, por ejemplo NAC. Todos los antioxidantes inhibían la proliferación de células estromales endometriales.

En estudios de Yan Wo y Sun-Wei Guo (Gynecologic and Obstetric Investigation (2006) , Vol. 62, No. 4, páginas 193205; European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology, (2008) , Vol. 137, páginas 198-203) ; documento de patente US 2007/0287676 A1) el efecto de NAC sobre la proliferación y la detención del ciclo celular en células estromales endometriales humanas inmortalizadas se investigó y se comparó con otros agentes propuestos para el tratamiento de endometriosis. La NAC demostró tener un efecto tanto sobre la proliferación como sobre la detención del ciclo celular, aunque no tan pronunciado en comparación con los inhibidores de histona desacetilasa.

En un estudio de S. Estany et. al., (Journal of reproductive Immunology (2007) , Vol. 75, páginas 1-10) se demostró que la actividad antioxidante de NAC y otros agentes antioxidantes sobre células endometriales en cultivo mejoraba la viabilidad de células oxidadas, impidiendo la citotoxicidad células inducida por H2O2.

Otra técnica relacionada incluye los documentos US2003/0190381 A1, WO2004/096206 A2, US6239137 B1, US2003/0119875 A1, US2004/0014672 A1 y WO2005/048822 A2.

Otra técnica antecedente, que describe el efecto molecular de NAC en el tratamiento del cáncer, incluye T. Parasassi, et. al., (Cell Death and Differentiation (2005) , Vol. 12, No. 10, páginas 1285-1296) ; E. K. Krasnowska et. al., (Free Radicals Biology and Medicine 2008, 45 (11) : 1566-72) y A. C. Gustafsson et. al., (BMC Cancer (2005) , 5: 75) .

OBJETOS DE LA INVENCIÓN

El resultado clínico del tratamiento con NAC en endometriosis no se ha determinado, hasta donde saben los inventores, en la técnica anterior, ni se ha propuesto un régimen de dosificación eficaz para el tratamiento de endometriosis o el uso de NAC para el tratamiento de indicaciones asociadas con endometriosis.

Por lo tanto, es un objeto general de la presente invención proporcionar una solución al problema de proporcionar una composición farmacéutica de N-acetil-L-cisteína (NAC) para el tratamiento de endometriosis e indicaciones asociadas con endometriosis. Un aspecto del objeto es proporcionar una composición farmacéutica de N-acetil-Lcisteína (NAC) con un régimen de dosificación eficaz para el tratamiento de endometriosis y de síntomas relacionados con endometriosis.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Se ha propuesto anteriormente que la NAC podía usarse en nuevas estrategias terapéuticas para endometriosis, en base a su uso como antioxidante y eliminador de ERO. Los inventores de la presente descripción muestran que la NAC induce cambios moleculares y celulares que no solamente inhiben la proliferación sino que también inducen diferenciación del tejido afectado a tejido normal.

Estos descubrimientos han conducido... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende N-acetil-L-cisteína para su uso en el tratamiento de un ser humano o mamífero que tiene endometriosis, caracterizada porque la composición es para administración oral durante un periodo de tiempo de dos meses o más;

durante 3-5 días consecutivos cada semana, con 2-4 días de interrupción; y a una dosis de N-acetil-L-cisteína que está entre 20 y 90 mg/kg/día, los días de administración.

2. Una composición farmacéutica que comprende N-acetil-L-cisteína para su uso de acuerdo con la reivindicación anterior, caracterizada por la administración a una dosis de N-acetil-L-cisteína de entre 30 y 60 mg/kg/día, los días de administración.

3. Una composición farmacéutica que comprende N-acetil-L-cisteína para su uso de acuerdo con la reivindicación anterior, caracterizada por la administración a una dosis de N-acetil-L-cisteína de entre 30 y 45 mg/kg/día, los días de administración.

4. Una composición farmacéutica que comprende N-acetil-L-cisteína para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque está protegida de la luz.

5. Una composición farmacéutica que comprende N-acetil-L-cisteína para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque es un comprimido soluble en agua.

6. Una composición farmacéutica que comprende N-acetil-L-cisteína para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque contiene hidrogenocarbonato sódico.

7. Una composición farmacéutica que comprende N-acetil-L-cisteína para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el tratamiento del dolor causado por endometriosis.

8. Una composición farmacéutica que comprende N-acetil-L-cisteína para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para favorecer el embarazo.

9. Una composición farmacéutica que comprende N-acetil-L-cisteína para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en el pre-tratamiento de mamíferos que tienen endometriosis antes de laparoscopia o cirugía.

10. Una composición farmacéutica que comprende N-acetil-L-cisteína para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en el tratamiento, después de laparoscopia o cirugía, para prevenir recidivas de lesiones endometriósicas.