N-{1-[3-(2-etoxi-5-(4-etilpiperazinil)bencenosulfonil)-4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-triazin-6-il]etil}-butiramida, método de preparación y uso.
El compuesto de la siguiente fórmula II o una sal del mismo:**Fórmula**
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/CN2007/003872.
Solicitante: TOPHARMAN SHANGHAI CO., LTD.
Nacionalidad solicitante: China.
Dirección: 1088 CHUANSHA ROAD PUDONG NEW DISTRICT SHANGHAI 201209 CHINA.
Inventor/es: SHEN,JINGSHAN, LIU,Zheng, TIAN,Guanghui, ZHENG,JIN.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D253/07 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 253/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen tres átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por C07D 251/00. › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con un enlace a halógeno como máximo, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
- C07D295/26 C07D […] › C07D 295/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos polimetileno-imina de al menos cinco miembros, ciclos aza-3 biciclo [3.2.2] nonano, piperazina, morfolina o tiomorfolina, que tienen solamente átomos de hidrógeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo. › Atomos de azufre.
- C07D487/04 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.
PDF original: ES-2388371_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
N-{1-[3- (2-etoxi-5- (4-etilpiperazinil) bencenosulfonil) -4, 5-dihidro-5-oxo-1, 2, 4-triazin-6-il]etil}-butiramida, método de preparación y uso. 5 Ámbito técnico
La presente invención pertenece al campo farmacéutico y se refiere específicamente a la N-{1-[3- (2-etoxi-5- (4etilpiperazinil) bencenosulfonil) -4, 5-dihidro-5-oxo-1, 2, 4-triazin-6-il]etil}butiramida (representada por la fórmula III) , a su 10 método de preparación y al método para preparar vardenafilo a partir del compuesto.
Antecedentes
El vardenafilo (ingrediente activo de la Levitra) , que posee una estructura representada por la fórmula siguiente: 15
y el nombre químico 2-[2-etoxi-5-[ (4-etilpiperazin-1-il) sulfonil) fenil]-5-metil-7-propil-imidazo[5, 1-f][1, 2, 4]triazin-4-ona, es un inhibidor selectivo de la PDE5 desarrollado por la firma Bayer (Alemania) en 2001 para tratar clínicamente la
disfunción eréctil (DE) .
La solicitud de patente internacional WO 9924433 A1 reveló por primera vez el compuesto anterior, su método de preparación y sus usos para el tratamiento de la DE. Según el proceso descrito en dicho documento de patente las últimas etapas de reacción pueden representarse por el siguiente esquema:
Según dicho método de preparación, en la última fase del proceso se hacía reaccionar el compuesto i con un agente muy activo, el ácido clorosulfónico, para dar un producto clorosulfonado ii sensible al agua, que luego reaccionaba 30 con una amina orgánica tal como la N-etilpiperazina para dar el compuesto deseado de fórmula I. Sin embargo es difícil conseguir la producción industrializada del compuesto anterior mediante esta rutina de reacción. En la última fase de formación del producto la clorosulfonación requiere el consumo de una gran cantidad de ácido clorosulfónico y esto prolonga el tiempo de postratamiento de la reacción, incrementando a la vez la cantidad de la impureza iii generada por la hidrólisis del intermedio inestable (el producto clorosulfonado ii) . Esta hidrólisis se representa como
sigue:
Por lo tanto se necesita aumentar el tiempo de purificación del producto final, para que cumpla las exigencias de calidad de un ingrediente activo farmacéuticamente aceptable, pues en la última fase del proceso de preparación 40 anterior la clorosulfonación no solo disminuye el rendimiento final del producto deseado, sino también su tiempo de purificación.
La solicitud de patente internacional WO 200250076 aportó una modificación del proceso anterior para que fuera más adecuado de cara a una producción a gran escala. Las etapas principales del proceso modificado se ilustran como sigue:
El proceso introducía un grupo ácido sulfónico en el anillo bencénico, usando ácido sulfúrico concentrado para obtener el compuesto iii, que luego se convertía en el producto clorosulfonado ii con cloruro de tionilo. El cambio del ácido clorosulfónico empleado en el proceso original por cloruro de tionilo aumentó el rendimiento de la reacción,
facilitando la obtención del producto, pero, de manera similar a la patente WO 9924433 A1, en este proceso se obtenía el producto deseado haciendo reaccionar el producto clorosulfonado ii, que es muy sensible al agua, con Netilpiperazina. Por consiguiente durante el proceso se produce inevitablemente la reacción secundaria, por la cual el intermedio ii generado se rehidroliza dando la impureza iii.
Aunque las patentes WO 200250075 y US 2006264624, por este orden, han revelado nuevos intermedios para el vardenafilo y nuevos métodos de preparación del mismo, el anterior problema técnico no está totalmente resuelto. En los métodos de preparación de vardenafilo publicados en Journal of Organic Chemistr y , 2005, 70 (18) : 7331-7337; organic Process Research & Development, 2005, 9 (1) , 88-97; y Chemical Agent, 2006, 28 (5) , 287-288, también se discute dicho problema técnico.
Resumen de la presente invención
La presente invención tiene por objeto proporcionar un nuevo intermedio (es decir, el compuesto de la fórmula III) para el vardenafilo y un método de preparación del mismo, así como un método para preparar vardenafilo partiendo
de dicho intermedio.
La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula III siguiente:
que tiene el nombre químico N-{1-[3- (2-etoxi-5- (4-etilpiperazinil) sulfonilfenil) -4, 5-dihidro-5-oxo-1, 2, 4-triazin-6-il]etil}butiramida.
La presente invención proporciona asimismo dos métodos para preparar el compuesto de la fórmula III.
Método uno: el compuesto de la fórmula III se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula II con el compuesto de la fórmula IV en un disolvente orgánico. La reacción está representada por el siguiente esquema: El disolvente orgánico se elige del grupo formado por metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, etil-éter, dioxano, tetrahidrofurano, etilenglicol monometil-éter, etilenglicol dimetil-éter, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, benceno, tolueno, xileno, n-hexano, ciclohexano, acetato de etilo, acetonitrilo, acetona y N, N-dimetilformamida, y preferiblemente del grupo formado por metanol, etanol, n-propanol e isopropanol.
La temperatura de reacción es de 40ºC hasta 200ºC, preferiblemente desde 50ºC hasta 80ºC.
Entre ellos, el compuesto de fórmula IV es un compuesto conocido que puede prepararse por referencia al proceso revelado en J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1; EN; 1980; 1139-1146, o por la reacción Dakin-West del compuesto de la
fórmula VI con monocloruro de etiloxalilo:
En la presente invención el compuesto de la fórmula VI se puede preparar según un proceso común en química orgánica, haciendo reaccionar monocloruro de etiloxalilo con ácido D, L-aminopropiónico.
Método dos: el compuesto de la fórmula III también se puede obtener por clorosulfonación del compuesto de la fórmula V con ácido clorosulfónico, para dar el correspondiente producto clorosulfonado, separación del producto clorosulfonado y reacción de este último con N-etilpiperazina en un disolvente orgánico con presencia de un álcali.
La temperatura de la clorosulfonación es de -20ºC hasta 60ºC, preferiblemente de -5ºC hasta 5ºC.
La clorosulfonación se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico tal como diclorometano, cloroformo, acetato de 25 etilo, etc.
En presencia de un álcali, el disolvente orgánico para la reacción del producto clorosulfonado con N-etilpiperazina se elige del grupo formado por metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, etil-éter, dioxano, tetrahidrofurano, etilenglicol monometil-éter, etilenglicol dimetil-éter, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano,
benceno, tolueno, xileno, n-hexano, ciclohexano, acetato de etilo, acetonitrilo, acetona y N, N-dimetilformamida, con preferencia del grupo formado por diclorometano, cloroformo, acetato de etilo y acetona, y con mayor preferencia diclorometano.
El álcali usado en la reacción se escoge del grupo constituido por aminas orgánicas, sales metálicas de una amina,
hidróxidos, carbonatos o bicarbonatos. El álcali se elige preferiblemente del grupo formado por trietilamina, hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, bicarbonato sódico y bicarbonato potásico, y con mayor preferencia entre trietilamina, carbonato sódico y bicarbonato sódico.
El compuesto de la fórmula V se puede preparar por referencia al Chemical Agent 2006, 28 (5) , 287-288, según el
En la presente invención el compuesto de la fórmula VII se puede preparar según el proceso revelado en J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1; EN; 1980; 1139-1146.
La presente invención proporciona además el compuesto de la fórmula II o una sal del mismo, como intermedio para el compuesto de la fórmula III.
Entre otras, la sal del compuesto de la fórmula II es preferiblemente un hidrocloruro, un sulfato o un fosfato.
La presente invención proporciona igualmente un método para preparar el compuesto de la fórmula II o una sal del mismo, que puede ponerse en práctica según el siguiente esquema.
Las... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. El compuesto de la siguiente fórmula II o una sal del mismo:
2. El compuesto o una sal del mismo según la reivindicación 1, siendo la sal un hidrocloruro, un sulfato o un fosfato del compuesto de la fórmula II.
3. El compuesto de la siguiente fórmula III:
cuyo nombre químico es N-{1-[3- (2-etoxi-5- (4-etilpiperazinil) sulfonilfenil) -4, 5-dihidro-5-oxo-1, 2, 4-triazin-6-il]etil}15 butiramida.
4. Método para preparar el compuesto de fórmula III de la reivindicación 3, según el cual el compuesto de la fórmula III se obtiene haciendo reaccionar en un disolvente orgánico el compuesto de la siguiente fórmula II o una sal del mismo con el compuesto de la siguiente fórmula IV:
5. Método para preparar el compuesto de fórmula III según la reivindicación 4, en que el disolvente orgánico se elige del grupo formado por metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, etil-éter, dioxano, tetrahidrofurano,
etilenglicol monometil-éter, etilenglicol dimetil-éter, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, benceno, tolueno, xileno, n-hexano, ciclohexano, acetato de etilo, acetonitrilo, acetona y N, N-dimetilformamida.
6. Método para preparar el compuesto de fórmula III según la reivindicación 4, en que un proceso para preparar el compuesto de fórmula II o una sal del mismo incluye las siguientes etapas:
i. el compuesto de la siguiente fórmula a reacciona con ácido clorosulfónico para obtener un correspondiente producto clorosulfonado, el cual se separa y luego reacciona con N-etilpiperazina formando el compuesto de la siguiente fórmula b:
ii. el compuesto de la fórmula b reacciona con POCl3 para dar el compuesto de la siguiente fórmula c:
iii. el compuesto de la fórmula c reacciona con el agente químico Li[NSi (CH3) 3]2 para dar el compuesto de la
siguiente fórmula d:
iv. el compuesto de la fórmula d o la sal del mismo se trata con hidrato de hidracina en un disolvente orgánico para dar el compuesto de la fórmula II o una sal del mismo.
7. Método para preparar el compuesto de la fórmula III según la reivindicación 6, de manera que, en la etapa iv
del proceso para preparar el compuesto de fórmula II o una sal del mismo, el disolvente orgánico se escoge entre 15 metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y n-butanol.
8. Método para preparar el compuesto de la fórmula III de la reivindicación 3, según el cual el compuesto de la fórmula III se obtiene por clorosulfonación del compuesto de la siguiente fórmula V con ácido clorosulfónico, para obtener un correspondiente producto clorosulfonado que se separa y se hace reaccionar con N-etilpiperazina en un
disolvente orgánico y en presencia de un álcali.
9. Método para preparar el compuesto de la fórmula III según la reivindicación 8, en el cual la clorosulfonación 25 se puede llevar a cabo en diclorometano, cloroformo o acetato de etilo.
10. Método para preparar el compuesto de la fórmula III según la reivindicación 8, en que el disolvente orgánico está seleccionado del grupo constituido por metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, etil-éter, dioxano, tetrahidrofurano, etilenglicol monometil-éter, etilenglicol dimetil-éter, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de
carbono, dicloroetano, benceno, tolueno, xileno, n-hexano, ciclohexano, acetato de etilo, acetonitrilo, acetona y N, Ndimetilformamida.
11. Método para preparar el compuesto de la fórmula III según la reivindicación 8, en el cual el álcali se elige del
grupo formado por aminas orgánicas, sales metálicas de una amina, hidróxidos, carbonatos o bicarbonatos. 35
12. Método para preparar vardenafilo a partir del compuesto de la fórmula III, según el cual el vardenafilo, que tiene la fórmula I, se obtiene ciclando el compuesto de la fórmula III en presencia de oxicloruro fosforoso o de una mezcla de oxicloruro fosforoso y ácido acético.
13. Método para preparar vardenafilo según la reivindicación 12, por el cual el vardenafilo, que tiene la fórmula I, se obtiene haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula III en presencia de oxicloruro fosforoso o de una mezcla
de oxicloruro fosforoso y ácido acético a una temperatura de 40ºC hasta 120ºC, evaporando el exceso de oxicloruro fosforoso o de oxicloruro fosforoso y ácido acético a presión reducida una vez completada la reacción, vertiendo el líquido residual en agua, mezcla de hielo y agua o hielo picado, y extrayendo luego con un disolvente orgánico.
14. Método para preparar vardenafilo según la reivindicación 13, en el cual el disolvente orgánico se escoge entre 10 diclorometano, cloroformo y acetato de etilo.
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