La presente invención está relacionada con péptidos quiméricos,

cuya estructura primaria posea al menos un segmento inhibidor de la activación de la proteasa NS3 de un virus de la familia Flaviviridae, y un segmento penetrador de células, capaz de inhibir o atenuar la infección por el virus, y con compuestos farmacéuticos que contienen los péptidos quiméricos para la prevención y/o tratamiento de las infecciones causadas por virus de la familia Flaviviridae.

Moléculas peptídicas quiméricas con propiedades antivíricas contra los virus de la familia Flaviviridae

Campo de Ia invención

La presente invención se refiere a Ia industria farmacéutica, más específicamente a péptidos quiméricos cuya estructura primaria porta al menos un segmento que inhibe Ia proteasa NS3 de un virus de Ia familia Flaviviridae, también incluyen un segmento penetrador de células y son capaces de inhibir o atenuar Ia infección vírica. La invención también se refiere a compuestos farmacéuticos que contienen los péptidos quiméricos para Ia prevención y/o el tratamiento de las infecciones provocadas por virus de Ia familia Flaviviridae.

Técnica anterior

La familia Flaviviridae esta constituida por virus encapsulados de cadena de ARN sencilla positiva que pertenecen a tres géneros: Flavivirus, Hepacivirus y Pestivirus. El género Flavivirus incluye más de 70 virus, muchos de los cuales causan enfermedades de importancia en seres humanos y en otras especies. Los miembros de este género son el virus de Ia fiebre amarilla (VFA) , virus del dengue (VD) , virus de Ia encefalitis japonesa (VEJ) , virus de la encefalitis trasmitido por garrapatas (VETG) , virus del oeste del NiIo (VON) , virus de encefalitis de St Louis (VESL) y otros. El virus de Ia hepatitis C (VHC) es el prototipo de los Hepacivirus. Como miembros del género de los Pestivirus se encuentran el virus de Ia diarrea viral bovina (VDVB) , el virus de Ia fiebre clásica porcina (VFCP) , el virus de Ia enfermedad de frontera (VEF) y otros.

Los virus pertenecientes a diferentes géneros de la familia Flaviviridae no muestran reactividad cruzada antigénica y presentan propiedades biológicas diversas, pero muestran similitudes evidentes en aspectos tales como Ia morfología de los viriones, Ia organización del genoma y Ia estrategia de replicación (Leyssen, P., De Clercq, E., Neyts, J. 2000 Perspectives for the treatment of infections with Flaviviridae. Clin Microbiol Rev., 3: 67-82; Rice, C. M. 1996. Flaviviridae: the viruses and their replication, p. 931-960. In B. N. Fields, D. M. Knipe y P. M. Howley (ed.) , Fields virology, 3ª ed., vol. 1. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa.; Westaway, E. G. 1987. Flavivirus replication strategy. Adv. Virus Res.33:45-90.)

El VHC constituye un problema de salud importante en todo el mundo. Según Ia OMS un 3 % de Ia población mundial ha sido infectada por el virus, indicando que más de 170 millones de portadores crónicos están en riesgo de desarrollar cirrosis y/o cáncer de hígado (Consensus Panel. EASL International Consensus Conference on Hepatitis C, París, 26-28 de febrero de 1999, Consensus Statement. J. Hepatol, 1999, 30, 956) . Cada año se producen entre 3-4 millones de nuevas infecciones por HCV (Tan, S. L, Pause, A., Shi, Y. & Sonenberg, N. (2002) Nat. Rev. Drug Discov. 1, 867-881) . Al menos el 85 % de los pacientes infectados evolucionan hacia una infección crónica (Alter, M. J., E. E. Mast, L A. Moyer y H. S. Margolis. 1998. Hepatitis C. Infect Dis. Clin. North Am. 12:13-26) . La Hepatitis C crónica termina frecuentemente en cirrosis y/o cáncer, tanto si es sintomática o asintomática. Estudios de seguimiento llevados a cabo durante 10-20 años, muestran desarrollo de cirrosis en un 20-30 % de los pacientes, y el 1-5 % de estos pacientes puede desarrollar cáncer en los próximos 10 años (Dutta, U., J. Kench, K. Byth, M. H. Khan, R. Lin, C. Liddle y G. C.Farreli. 1998. Hepatocellular proliferation and development of hepatocellular carcinoma: a case-control study ín chronic hepatitis C. Hum. Pathol. 29:1279-1284; Pontisso, P., C. Belluco, R. Bertorelle, L. De Moliner, L. Chieco Bianchi, D. Nitti, M. Lise y A. Alberti. 1998. Hepatitis C virus infection associated with human hepatocellular carcinoma: lack of correlation with p53 abnormalities in Caucasian patients. Cáncer 83:1489-1494.) . Se estima que el número de muertes por año provocadas por el VHC en Estados Unidos puede alcanzar 35.00 en el año 2008 (Dutta, U., J. Kench, K. Byth, M. H. Khan, R. Lin, C. Liddle y G. C.Farrell. 1998. Hepatocellular proliferation and development of hepatocellular carcinoma: a case-control study in chronic hepatitis C. Hum. Pathol. 29: 1279-1284; Pontisso, P., C. Belluco, R. Bertorelle, L. De Moliner, L. Chieco Bianchi, D. Nitti, M. Lise y A. Alberti. 1998. Hepatitis C virus infection associated with human hepatocellular carcinoma: lack of correlation with p53 abnormalities in Caucasian patients. Cancer 83:1489-1494.) .

Actualmente los tratamientos contra VHC aprobados por Ia FDA son Ia monoterapia con interferón y Ia terapia combinada interferón-ribavirina (Dymock, B. W. Emerging Drugs 2001, 6 (1) , 13 y las referencias citadas en el mismo) . Recientemente se ha aprobado el uso de interferón pegilado que aumentan Ia eficacia terapéutica de estos tratamientos, pero aún están lejos de ser ideales. Debido a Ia gravedad de esta enfermedad, se necesitan tratamientos nuevos y más eficaces.

Los flavivirus que infectan a los seres humanos son transmitidos por artrópodos tales como garrapatas y mosquitos, Io que hace que estas enfermedades sean muy difíciles de erradicar {Monath, T. P. y F. X. Heinz. 1996. Flaviviruses,

p. 961-1034. In B. N. Fields, D. M. Knipe y P. M. Howley (ed.) , Fields virology, 3ª ed., vol. 1. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa.) . La fiebre amarilla es aún una causa importante de fiebre hemorrágica, con tasas de mortalidad de hasta el 50 %, a pesar de haber una vacuna disponible.

El virus de dengue es pandémico en áreas tropicales y su reemergencia es un problema de salud pública creciente a nivel mundial. Se estima que anualmente tienen lugar aproximadamente 100 millones infecciones por el virus del dengue y 2, 5 miles de millones viven en regiones endémicas (Gubler, DJ. 1998. Clin. Microbiol. Rev. 11, 480-496.; Monath, TP. (1994) Proc. Nati. Acad. Sci USA 91, 2395-2400.) . Durante el período 1990-1998, el número promedio de casos de fiebre hemorrágica del dengue (FHD) comunicado a Ia OMS fue de 514.139 por año, incluyendo 15.000 muertes, aunque se considera que Ia incidencia real de la FHD es varias veces superior. Sin embargo, no existen vacunas disponibles comercialmente, ni tratamientos antivíricos específicos. El complejo de virus del dengue esta conformado por cuatro virus o serotipos (VD1-VD4) distintos que están relacionados genética y antigénicamente. El VD se trasmite al hombre por mosquitos, principalmente el Aedes aegypti. La infección provoca diversas manifestaciones clínicas que varían desde asintomáticas y benignas hasta una enfermedad febril no diferenciada o manifestaciones más graves como Ia FHD y el síndrome del choque por dengue (SCD) , potencialmente letal. Las manifestaciones clínicas más graves están asociadas frecuentemente a infecciones secuenciales con dos serotipos diferentes (Halstead, S. B. Neutralization and antibody-dependent enhancement of dengue viruses. Adv. Virus Res. 60:421-67., 421-467, 2003. Hammon WMc. New haemorragic fever in children in the Philippines and Thailand. Trans Assoc Physicians 1960; 73: 140-155) . Se han realizado varios estudios epidemiológicos que muestran evidencias de infección secuencial con serotipos diferentes como factor de riesgo de enfermedades graves (Halstead, S.B. Neutralization and antibody-dependent enhancement of dengue viruses. Adv. Virus Res. 60:421-67., 421-467, 2003. Hammon WMc. New haemorragic fever in children in the Philippines and Thailand. Trans Assoc Physicians 1960; 73: 140-155) . Este fenómeno se ha explicado mediante Ia teoría de “otenciación mediada por anticuerpos (ADE) ”, que postula que un aumento de Ia infectividad está asociado con una entrada del virus a Ia célula mediada por el receptor FC de Ia célula infectada (Halstead SB. Pathogenesis of dengue: challenges to molecular biology. Science 1988; 239: 476-481) .

Otro flavivirus es el VEJ, que es Ia causa principal de encefalitis de origen vírico en el mundo. Anualmente tienen lugar 50.000 casos en Asia, con una alta tasa de mortalidad de un 30 % y que causan trastornos neurológicas de larga duración en el 30 % de los casos (Kalita, J. y U. K. Misra. 1998. EEG in Japanese encephalitis: a clinicoradiological correlation. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 106:238-243.; Kaluzova, M., E. Eleckova, E. Zuffova, J. Pastorek, S. Kaluz, O. Kozuch y M. Labuda. 1994. Reverted virulence of attenuated tick-borne encephalitis virus mutant is not accompanied with the changes in deduced viral enveiope protein amino acid sequence. Acta Virol. 38:133-140.) .

También causan encefalitis graves otros... [Seguir leyendo]

1. Péptidos quiméricos, caracterizados por tener una estructura primaria que comprende al menos un segmento inhibidor de la activación de la proteasa NS3pro de un virus de la familia Flaviviridae y un segmento penetrador de células, en los que estos péptidos quiméricos son capaces de inhibir o atenuar la infección por un virus de la familia Flaviviridae, teniendo dichos péptidos quiméricos una secuencia peptídico seleccionada entre una cualquiera de las SEC. ID Nº. 1-62 y 65-364.

2. Péptidos quiméricos según la reivindicación 1, en los que el mencionado virus de la familia Flaviviridae es uno de los flavivirus siguientes: virus del oeste del Nilo, VD1, VD2, VD3, VD4, virus de la encephalitis japonesa, virus de la fiebre amarilla y virus de la encefalitis trasmitida por garrapatas.

3. Péptidos quiméricos según la reivindicación 1, en los que el mencionado virus de la familia Flaviviridae es un hepacivirus y específicamente el VHC

4. Péptidos quiméricos según la reivindicación 1, caracterizados porque se lipidan y la lipidación aumenta la actividad antivírica del péptido.

5. Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene uno o varios péptidos según la reivindicación 1, y esta composición farmacéutica es eficaz para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico contra la infección por uno o varios virus de la familia Flaviviridae.