Micropartículas para hipertermia dirigida selectivamente.

Composición de micropartículas que comprenden partículas nanomagnéticas y una matriz,

en la que las partículas nanomagnéticas son nanopartículas magnéticas que están distribuidas en la matriz, y en la que la composición tiene una VAR de al menos 1 vatio/cm3 bajo un campo magnético alternante que tiene una frecuencia en el intervalo de 50-300 kHz y una intensidad de campo de 60-120 Oe; y el tamaño de las micropartículas en la composición oscila desde 100 nm hasta 200 micrómetros.

Micropartículas para hipertermia dirigida selectivamente.

Campo de la invención La presente invención se refiere a una composición o composiciones de micropartículas capaces de calentar un objeto o un sitio diana en condiciones de campo magnético apropiadas. En particular, la composición o composiciones de micropartículas son adecuadas para inducir hipertermia en tejido. Las composiciones de la invención son particularmente adecuadas para proporcionar tratamiento hipertérmico de tejido, tal como tejido enfermo. Además, la presente invención proporciona un método para calentar un objeto no vivo, así como un método para fabricar un medicamento adecuado para uso en el tratamiento de tejido enfermo, tal como tejido maligno.

Antecedentes de invención La siguiente discusión proporciona los antecedentes a un aspecto de los usos potenciales de la presente invención. Esta discusión no se debe leer como una limitación sobre los posibles usos a los que se puede aplicar la presente invención. A este respecto, se debería apreciar que las composiciones de micropartículas de la invención se pueden usar para calentar cualquier objeto, con la condición de que las micropartículas se puedan colocar de una manera que facilite el calentamiento del objeto vía los efectos térmicos de las micropartículas cuando se colocan en un campo magnético adecuado.

Las enfermedades del cuerpo humano, tales como tumores malignos, se tratan generalmente mediante extirpación, quimioterapia, radioterapia, o una combinación de estos enfoques. Cada uno de estos está sujeto a limitaciones que afectan a la utilidad clínica. La extirpación puede no ser apropiada cuando la enfermedad se presenta como una masa difusa, o está en una localización quirúrgicamente inoperable. Los agentes quimioterapéuticos generalmente no son específicos, dando así como resultado la muerte de células normales y enfermas. Al igual que con la quimioterapia, la radioterapia tampoco es específica, y da como resultado la muerte de tejidos normales expuestos a radiación ionizante. Además, algunas enfermedades, tales como tumores, pueden ser relativamente resistentes a radiación ionizante. Esto es un problema particular con el núcleo de una masa tumoral.

Como alternativa, la hipertermia se ha propuesto como un tratamiento de tejido enfermo. Hay pruebas que sugieren que la hipertermia es eficaz tratando enfermedades, incluyendo crecimientos cancerosos. El beneficio terapéutico de la terapia de hipertermia está mediado a través de dos mecanismos principales. En primer lugar, la terapia de hipertermia tiene un efecto tumoricida directo sobre el tejido, al elevar las temperaturas a más de 42º C, dando como resultado daño irreversible a las células cancerosas. En segundo lugar, se sabe que la hipertermia sensibiliza a las células cancerosas frente a los efectos de la terapia de radiación y frente a ciertos fármacos quimioterapéuticos. La falta de cualquier toxicidad acumulativa asociada con terapia de hipertermia, en contraste con la radioterapia o quimioterapia, es una justificación adicional para intentar desarrollar sistemas mejorados para la terapia de hipertermia.

Actualmente existen varias técnicas para inducir hipertermia clínica, ya sea regionalmente, en regiones locales seleccionadas de órganos específicos, o a lo largo de todo el cuerpo. Estas técnicas incluyen el uso de radiación electromagnética de onda corriente, tal como calentamiento por microondas y ondas de radiofrecuencia, y ultrasonido.

Las técnicas anteriores tienen sus limitaciones, incluyendo una mala penetración tisular y una caída rápida de la energía al aumentar la profundidad; perturbaciones inducidas por las interfaces tisulares, tales como aire y hueso; variación en el efecto calefactor o enfoque para el calentamiento de órganos profundos.

Además, existen otros problemas asociados con los métodos actualmente disponibles para inducir hipertermia clínica en pacientes humanos. Los tejidos y órganos corporales normales son sensibles al calor, y, a temperaturas mayores de 42º C, muchos tejidos sufrirán daño irreversible. Además, los métodos actualmente disponibles para suministrar hipertermia clínica son no específicos; esto es, calientan tejidos normales así como también células tumorales.

Para que el tratamiento de hipertermia sea eficaz, existen dos requisitos básicos. En primer lugar, existe la necesidad de localizar el tratamiento en el sitio diana, y, en segundo lugar, existe la necesidad de maximizar el calentamiento en el sitio diana mientras que se mantiene la terapia de hipertermia dentro de límites de operación seguros para el paciente.

Una solución propuesta cuando se usa terapia de hipertermia implica el uso de pequeñas partículas magnéticas que se pueden calentar aplicando un campo magnético alternante de alta frecuencia. Las partículas se pueden suministrar entonces al sitio diana en una variedad de formas, por ejemplo inyección directa, direccionamiento de anticuerpos, o infusión intravascular. Entonces se aplica un campo magnético alternante, y el calor de las partículas

provoca que la temperatura del tumor aumente por encima del umbral terapéutico de 42º C. Las condiciones del campo magnético deben ser tales para no provocar interacción con el tejido, sólo con las partículas magnéticas. De esta manera, sólo se calentará el tejido que contiene una concentración de las partículas magnéticas, independientemente de su localización en el cuerpo.

En general, las pequeñas partículas magnéticas son partículas de óxido de hierro cubiertas con un revestimiento de polímero, tal como dextrano. Aunque tales complejos se han usado in vitro, cualquier uso in vivo ha estado limitado por el método de inyección usado y también como resultado de la ruptura del revestimiento de dextrano en el cuerpo. Todavía no se han realizado estudios clínicos en seres humanos usando estas partículas.

Numerosas publicaciones describen diversos esquemas potenciales para un tratamiento de cáncer mediante hipertermia inducida usando el calor generado por pequeñas partículas magnéticas cuando se exponen a un campo magnético AC. Estás publicaciones se basan casi completamente en resultados experimentales que muestran la producción de calor a partir de partículas magnéticas en un escenario de laboratorio. Muy pocas publicaciones muestran un sistema que trabaje en un modelo de animal, y ninguna de las publicaciones hasta la fecha presenta datos clínicos de pacientes humanos reales.

Las razones para esta falta de aplicación clínica, a pesar del potencial obvio de la idea, son los problemas asociados con la seguridad, el suministro de una cantidad terapéuticamente eficaz de material magnético al sitio diana, y el logro adecuado del calentamiento del sitio diana solamente. Hasta la fecha, todos los sistemas dados a conocer previamente no satisfacen al menos uno de estos requisitos.

El problema principal con la seguridad es la intensidad y frecuencia del campo magnético aplicado a usar en el calentamiento de las partículas magnéticas. Actualmente no hay forma de producir de forma fiable un haz estrecho prolongado de campo magnético que sólo exponga una pequeña área del paciente al campo AC. Por tanto, se deben diseñar sistemas suponiendo que todo el cuerpo de los pacientes se expondrá al campo AC. Esto presenta serias restricciones a la amplitud y frecuencia del campo que se puede usar, puesto que hay respuestas fisiológicas potencialmente peligrosas a campos AC una vez que la frecuencia y/o amplitud se hacen suficientemente elevadas. Estas respuestas incluyen estimulación neuromuscular involuntaria y calentamiento del tejido no diana por corriente de Foucault inducida magnéticamente. En el caso extremo, los campos magnéticos AC pueden incluso provocar arritmias cardíacas mortales.

La cualidad térmica de los complejos que incluyen partículas magnéticas se denomina la velocidad de absorción volumétrica (VAR) , y se define como la cantidad de calor liberado por unidad de volumen del complejo por unidad de tiempo durante la exposición a un campo magnético de una frecuencia e intensidad de campo definidas.

Para que sea terapéuticamente efectivo, el nivel de VAR se debe de mantener después de que el complejo se haya administrado al paciente y haya entrado en contacto con fluidos biológicos. Por ejemplo, las partículas revestidas con dextrano en la técnica anterior pueden perder sus revestimientos de dextrano debido a digestión enzimática lisosómica del dextrano cuando se usan... [Seguir leyendo]

1. Composición de micropartículas que comprenden partículas nanomagnéticas y una matriz, en la que las partículas nanomagnéticas son nanopartículas magnéticas que están distribuidas en la matriz, y en la que la composición tiene una VAR de al menos 1 vatio/cm3 bajo un campo magnético alternante que tiene una frecuencia en el intervalo d.

5. 300 kHz y una intensidad de campo d.

6. 120 Oe; y el tamaño de las micropartículas en la composición oscila desde 100 nm hasta 200 micrómetros.

2. Composición de micropartículas según la reivindicación 1, en la que el intervalo de tamaños de las micropartículas 10 en la composición está entre 25 micrómetros y 45 micrómetros.

3. Composición de micropartículas según la reivindicación 1, en la que menos de 40% de la carga volumétrica de la composición de micropartículas es nanopartículas magnéticas.

4. Composición de micropartículas según la reivindicación 2, en la que la carga volumétrica de partículas nanomagnéticas es menor que 30% de la composición de micropartículas.

5. Composición de micropartículas según la reivindicación 2, en la que la carga volumétrica de partículas nanomagnéticas es menor que 20% de la composición de micropartículas. 20

6. Composición de micropartículas según la reivindicación 2, en la que la carga volumétrica de partículas nanomagnéticas es menor que 15% de la composición de micropartículas.

7. Composición de micropartículas según la reivindicación 2, en la que la carga volumétrica de partículas 25 nanomagnéticas es menor que 10% de la composición de micropartículas.

8. Composición de micropartículas según la reivindicación 2, en la que la carga volumétrica de partículas nanomagnéticas es menor que 5% de la composición de micropartículas.

9. Composición de micropartículas según la reivindicación 1, en la que el campo magnético alternante tiene una frecuencia en el intervalo de alrededor de 100 kHz y una intensidad de campo de alrededor de 90 Oe.

10. Composición de micropartículas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que las partículas nanomagnéticas son partículas superparamagnéticas. 35

11. Composición de micropartículas según la reivindicación 10, en la que partículas superparamagnéticas son: (a) ferritas de fórmula general MO.Fe2O3, en la que M es un metal bivalente seleccionado de Fe, Co, Ni, Mn, Be, Mg, Ca, Ba, Sr, Cu, Zn, Pt, o sus mezclas; o (b) óxidos de tipo magnetoplumbita de la fórmula general MO.6Fe2O3, en la que M es un ión bivalente grande, hierro metálico, cobalto o níquel.

12. Composición de micropartículas según la reivindicación 11, en la que partículas superparamagnéticas son Fe, Ni, Cr o Co libres; óxidos de Fe, Ni, Cr o Co; o mezclas de Fe, Ni, Cr o Co.

13. Composición de micropartículas según la reivindicación 11, en la que partículas superparamagnéticas es una

45 nanopartícula de óxido de hierro seleccionado del grupo de magnetita (Fe3O4) o maghemita (γ-Fe2O3) , y que tiene un tamaño de partículas menor que 50 nm.

14. Composición de micropartículas según la reivindicación 12, en la que las partículas superparamagnéticas son nanopartículas de maghemita. 50

15. Composición de micropartículas según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, en la que las partículas superparamagnéticas tienen un tamaño entre 1 nm y 40 nm.

16. Composición de micropartículas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en la que la matriz es una 55 matriz de polímero.

17. Composición de micropartículas según la reivindicación 16, en la que la matriz de polímero es un material biocompatible.

60 18. Composición de micropartículas según las reivindicaciones 16 ó 17, en la que la matriz de polímero es una matriz de polímero biodegradable.

19. Composición de micropartículas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en la que las partículas nanomagnéticas en la composición están adaptadas para el suministro específico al sitio a o acumulación en un 65 tejido en un paciente.

20. Composición de micropartículas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en la que la composición incluye vehículos farmacéuticamente aceptables y o diluyentes.

21. Composición de micropartículas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en la que la composición

incluye agentes bioactivos, químicos o radioactivos que son capaces de suministrar un efecto terapéutico a un paciente.

22. Método para calentar un objeto no vivo, que incluye las etapas de: 10 (i) insertar una composición de micropartículas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 en el objeto; y (ii) exponer el objeto a un campo magnético alternante, en el que la combinación del campo magnético alternante con la composición de micropartículas induce calor en el 15 objeto.

23. Uso de una composición micropartículas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de tumores.