Perlas de microgel de polímero.

Perlas de microgel de polímero que tienen una matriz polimérica que puede absorber e hincharse por un líquidoacuoso,

teniendo la matriz polimérica nanopartículas magnéticas dispersadas de manera sustancialmente uniformeen ella en una cantidad de al menos el 20 % en peso relativo a la masa total de las perlas, en las que unestabilizante estérico está asociado con las partículas, siendo el estabilizante estérico un material polimérico que (i)no forma parte de la matriz polimérica de las perlas y (ii) comprende un segmento polimérico de estabilizaciónestérica y un segmento polimérico de anclaje, en las que el segmento polimérico de estabilización estérica esdiferente del segmento polimérico de anclaje, y en las que el segmento polimérico de anclaje tiene una afinidad porla superficie de las nanopartículas magnéticas y fija el estabilizante a las partículas.

Perlas de microgel de polímero Campo de la invención La presente invención se refiere en general a perlas de microgel de polímero. En particular, la invención se refiere a perlas de microgel de polímero que incorporan nanopartículas magnéticas, y a un método de preparación de las mismas. Las perlas de microgel de polímero de acuerdo con la invención son particularmente adecuadas para su uso en aplicaciones biomédicas tales como inducir hipertermia en tejidos y, por lo tanto, será conveniente describir la invención haciendo hincapié en estas aplicaciones. No obstante, se debe entender que las perlas de microgel de polímero se pueden usar en otras aplicaciones diversas.

Antecedentes de la invención Se conocen perlas de polímero que incorporan partículas magnéticas. Se ha descubierto que estas perlas son particularmente adecuadas para su uso en aplicaciones biomédicas. En particular, se pueden usar las perlas con fines terapéuticos o analíticos. Por ejemplo, las perlas de polímero magnéticas pueden funcionar como vehículo y permitir el guiado y la liberación de un fármaco en un sitio específico de un sujeto. También se pueden usar las perlas para proporcionar tratamiento hipertérmico de tejido tal como tejido enfermo en un sujeto. Estas perlas de polímero también han encontrado aplicación en inmunoensayos.

A lo largo de los años se han desarrollado numerosas técnicas para producir perlas de polímero que incorporan partículas magnéticas. Éstas incluyen técnicas de depósito por capas, procesos clásicos de polimerización heterogénea (por ejemplo, técnicas de emulsión, suspensión, dispersión, microemulsión y miniemulsión) y la precipitación de materiales magnéticos en los poros de perlas de polímero preformadas.

En general, para la mayoría de las aplicaciones biomédicas, es importante producir las perlas con un tamaño y una composición uniformes y con un contenido en partículas magnéticas relativamente alto. Además, en general también es importante que las partículas magnéticas se dispersen de manera sustancialmente uniforme por toda la perla de polímero.

Hasta la fecha se ha llevado a cabo una cantidad considerable de investigación sobre técnicas de dispersión para preparar perlas de polímero que incorporan partículas magnéticas. Estas técnicas incluyen los procesos clásicos de polimerización heterogénea mencionados anteriormente, que típicamente conllevan dispersar partículas magnéticas en una fase líquida y polimerizar monómeros para formar el polímero que encapsula las partículas.

A pesar de tener cierto éxito, se ha demostrado que la complejidad de la nucleación de las partículas de polímero en procesos convencionales de polimerización por dispersión y las dificultades asociadas con el control de la estabilidad de las partículas magnéticas dispersadas son obstáculos importantes en la preparación de las perlas de polímero de forma eficaz y con un alto contenido en partículas magnéticas. Por ejemplo, en general, el lugar de inicio para la nucleación de partículas en procesos convencionales de polimerización por emulsión es en la fase acuosa o en micelas hinchadas de monómeros. No obstante, la presencia de partículas magnéticas dispersadas en la fase acuosa puede proporcionar sitios de nucleación adicionales en la superficie de estas partículas. En consecuencia, la 45 competición entre estos mecanismos puede dar lugar a la formación de perlas de polímero con un contenido bajo o nulo en partículas magnéticas.

La eficacia de las técnicas de dispersión también puede resultar problemática, ya que las perlas de polímero se preparan con partículas magnéticas cada vez más pequeñas. En particular, a medida que las partículas magnéticas se hacen más pequeñas (por ejemplo : 100 nm) se hace cada vez más difícil mantener las partículas en un estado dispersado para producir perlas que tengan las partículas distribuidas de manera sustancialmente uniforme en su interior (es decir, se dificulta evitar la agregación de las partículas magnéticas durante la fabricación de la perla) .

Por lo tanto, queda la oportunidad de abordar o mejorar una o más desventajas o inconvenientes asociados con las 55 perlas de polímero que incorporan partículas magnéticas existentes y/o sus métodos de fabricación, o al menos de proporcionar una alternativa útil a las perlas de polímero que incorporan partículas magnéticas convencionales y/o sus métodos de fabricación.

Sumario de la invención La presente invención proporciona, por lo tanto, un método de preparación de perlas de microgel de polímero que tienen una matriz polimérica que puede absorber e hincharse por un líquido acuoso, incorporando las perlas de microgel de polímero nanopartículas magnéticas, comprendiendo el método:

proporcionar una dispersión que comprende una fase orgánica continua y una fase acuosa dispersada, comprendiendo la fase acuosa dispersada:

(i) uno o más monómeros etilénicamente insaturados que son solubles en la fase acuosa; y

(ii) nanopartículas magnéticas dispersadas por toda la fase acuosa, manteniéndose las partículas en su estado

dispersado por un estabilizante estérico, en el que el estabilizante estérico es un material polimérico que comprende un segmento polimérico de estabilización estérica y un segmento polimérico de anclaje, en el que el segmento polimérico de estabilización estérica es diferente del segmento polimérico de anclaje, y en el que el segmento polimérico de anclaje tiene una afinidad por la superficie de las partículas y fija el estabilizante a las partículas; y

polimerizar el uno o más monómeros etilénicamente insaturados para, de este modo, formar las perlas de microgel de polímero que incorporan las nanopartículas magnéticas.

Se ha descubierto ahora que un estabilizante estérico usado de acuerdo con la invención puede proporcionar una dispersión de nanopartículas magnéticas muy estable en la composición de fase acuosa/monómeros. El

estabilizante estérico es particularmente eficaz en la estabilización de nanopartículas magnéticas de un tamaño de menos de aproximadamente 100 nm, por ejemplo, de menos de aproximadamente 50 nm o menos de 20 nm.

De forma ventajosa, la matriz polimérica de las perlas de microgel, que en efecto encapsula las nanopartículas magnéticas, se puede preparar de una manera controlada, reproducible y eficaz. Por lo tanto, ha sido posible preparar las perlas de microgel de polímero con un tamaño deseado con un contenido en partículas magnéticas relativamente alto (por ejemplo de hasta aproximadamente el 70 % en peso, relativo a la masa total de la perla) distribuido de manera sustancialmente uniforme.

Por lo tanto, la presente invención proporciona también perlas de microgel de polímero que tienen una matriz

polimérica que puede absorber e hincharse por un líquido acuoso, teniendo la matriz polimérica nanopartículas magnéticas dispersadas de manera sustancialmente uniforme en ella en una cantidad de al menos el 20 % en peso relativo a la masa total de las perlas, en las que se asocia un estabilizante estérico con las partículas, siendo el estabilizante estérico un material polimérico que (i) no forma parte de la matriz polimérica de las perlas y (ii) comprende un segmento polimérico de estabilización estérica y un segmento polimérico de anclaje, en el que el segmento polimérico de estabilización estérica es diferente del segmento polimérico de anclaje, y en el que el segmento polimérico de anclaje tiene una afinidad por la superficie de las nanopartículas magnéticas y fija el estabilizante a las partículas.

Las perlas de microgel de polímero de acuerdo con la invención se pueden usar en una variedad de aplicaciones 35 biomédicas. Por ejemplo, se pueden usar las perlas para tratar una enfermedad o afección en un sujeto.

En consecuencia, la presente invención proporciona también una composición adecuada para su administración a un sujeto, comprendiendo la composición perlas de microgel de polímero de acuerdo con la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En un modo de realización, la composición de acuerdo con la invención es para su uso en un método de realización de tratamiento de hipertermia en un sitio objetivo de interés en un sujeto, comprendiendo el método administrar dicha composición al sujeto y exponer al menos el sitio objetivo a un campo magnético de frecuencia e intensidad clínicamente aceptables para promover el tratamiento de la hipotermia.

En otro modo de realización, se proporciona una composición de acuerdo con la invención para su uso en un método para calentar un... [Seguir leyendo]

1. Perlas de microgel de polímero que tienen una matriz polimérica que puede absorber e hincharse por un líquido acuoso, teniendo la matriz polimérica nanopartículas magnéticas dispersadas de manera sustancialmente uniforme en ella en una cantidad de al menos el 20 % en peso relativo a la masa total de las perlas, en las que un estabilizante estérico está asociado con las partículas, siendo el estabilizante estérico un material polimérico que (i) no forma parte de la matriz polimérica de las perlas y (ii) comprende un segmento polimérico de estabilización estérica y un segmento polimérico de anclaje, en las que el segmento polimérico de estabilización estérica es diferente del segmento polimérico de anclaje, y en las que el segmento polimérico de anclaje tiene una afinidad por la superficie de las nanopartículas magnéticas y fija el estabilizante a las partículas.

2. Las perlas de microgel de polímero de acuerdo con la reivindicación 1, en las que las perlas tienen un tamaño que varía desde aproximadamente 10 micrómetros hasta aproximadamente 50 micrómetros.

3. Las perlas de microgel de polímero de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en las que las nanopartículas magnéticas tienen un tamaño de menos de 50 nm y/o en las que las nanopartículas magnéticas están presentes en una cantidad de al menos el 30 % en peso.

4. Las perlas de microgel de polímero de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en las que las nanopartículas magnéticas se seleccionan de entre hierro, níquel, cromo, cobalto, óxidos de los mismos y combinaciones de los mismos, tales como seleccionadas de entre magnetita (Fe3O4) , maghemita (γ-Fe2O3) y combinaciones de las mismas.

5. Las perlas de microgel de polímero de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en las que la

matriz polimérica las perlas comprende un residuo polimerizado de al menos un monómero monoetilénicamente insaturado seleccionado de entre ácido acrílico, ácido metacrílico, metacrilato de hidroxietilo, metacrilato de hidroxipropilo, acrilamida y metacrilamida, acrilato de hidroxietilo, N-metilacrilamida, metacrilato de dimetilaminoetilo, ácido itacónico, ácidos p-estirenocarboxílicos, ácidos p-estirenosulfónicos, ácido vinilsulfónico, ácido vinilfosfónico, ácido etacrílico, ácido alfa-cloroacrílico, ácido crotónico, ácido fumárico, ácido citracónico, ácido mesacónico, ácido maleico, acrilatos y metacrilatos de 2- (dimetilamino) etilo y propilo, y acrilatos y metacrilatos de 3- (dietilamino) etilo y propilo; y al menos un monómero multi-etilénicamente insaturado seleccionado de entre di (met) acrilato de etilenglicol, di (met) acrilato de trietilenglicol, di (met) acrilato de tetraetilenglicol, di (met) acrilato de 1, 3-butilenglicol, tri (met) acrilato de trimetilolpropano, di (met) acrilato de 1, 4-butanodiol, di (met) acrilato de neopentilglicol, di (met) acrilato de 1, 6-hexanodiol, di (met) acrilato de pentaeritritol, tri (met) acrilato de pentaeritritol, tetra (met) acrilato de pentaeritritol, di (met) acrilato de glicerol, aliloxi di (met) acrilato de glicerol, di (met) acrilato de 1, 1, 1tris (hidroximetil) etano, tri (met) acrilato de 1, 1, 1-tris (hidroximetil) etano, di (met) acrilato de 1, 1, 1tris (hidroximetil) propano, tri (met) acrilato de 1, 1, 1-tris (hidroximetil) propano, cianurato de trialilo, isocianurato de trialilo, trimelitato de trialilo, ftalato de dialilo, tereftalto de dialilo, divinilbenceno, (met) acrilamida de metilol, trialilamina, maleato de oleílo, propoxitriacrilato de glicerilo, metacrilato de alilo y bis (met) acrilamida de metileno.

6. Las perlas de microgel de polímero de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en las que:

(A) el estabilizante estérico tiene un peso molecular promedio numérico que varía desde aproximadamente 1.000

hasta aproximadamente 3.000; y/o 45

(B) al menos uno del segmento polimérico de estabilización estérica y el segmento polimérico de anclaje se obtienen a partir de uno o más monómeros etilénicamente insaturados que se han polimerizado por polimerización viva; y/o

(C) el segmento polimérico de estabilización estérica comprende poliacrilamida, poli (óxido de etileno) , poli (acrilato de hidroxietilo) , poli (N-isopropilacrilamida) , poli (metacrilato de dimetilaminoetilo) , polivinilpirrolidona o un copolímero de los mismos; y/o

(D) el segmento polimérico de anclaje comprende poli (ácido acrílico) , poli (ácido metacrílico) , poliestireno, poli (ácido itacónico) , poli (ácidos p-estirenocarboxílicos) , poli (ácidos p-estirenosulfónicos) , poli (ácido vinilsulfónico) , poli (ácido

vinilfosfónico) , poli (fosfato de monoacriloxietilo) , poli (fosfato de 2- (metilacriloiloxi) etilo) , poli (ácido etacrílico) , poli (ácido alfa-cloroacrílico) , poli (ácido crotónico) , poli (ácido fumárico) , poli (ácido citracónico) , poli (ácido mesacónico) , poli (ácido maleico) , poli (acrilatos y metacrilatos de 2- (dimetilamino) etilo y propilo) y poli (acrilatos y metacrilatos de 3- (dietilamino) etilo y propilo) , poli (metacrilato de dimetilaminoetilo) y copolímeros de los mismos; y/o (E) el segmento polimérico de anclaje comprende al menos 5 residuos de monómero polimerizados que proporcionan cada uno un sitio que sirve para fijar el estabilizante a las partículas.

7. Las perlas de microgel de polímero de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprenden además uno o más isótopos radioactivos. 65

8. Un método de preparación de perlas de microgel de polímero que tienen una matriz polimérica que puede absorber e hincharse por un líquido acuoso, incorporando las perlas de microgel de polímero nanopartículas magnéticas, comprendiendo el método:

proporcionar una dispersión que comprende una fase orgánica continua y una fase acuosa dispersada, 5 comprendiendo la fase acuosa dispersada:

(i) uno o más monómeros etilénicamente insaturados que son solubles en la fase acuosa; y

(ii) nanopartículas magnéticas dispersadas por toda la fase acuosa, manteniéndose las partículas en su estado

dispersado por un estabilizante estérico, en el que el estabilizante estérico es un material polimérico que comprende un segmento polimérico de estabilización estérica y un segmento polimérico de anclaje, en el que el segmento polimérico de estabilización estérica es diferente del segmento polimérico de anclaje, y en el que el segmento polimérico de anclaje tiene una afinidad por la superficie de las partículas y fija el estabilizante a las partículas; y

polimerizar el uno o más monómeros etilénicamente insaturados para, de este modo, formar las perlas de microgel de polímero que incorporan las nanopartículas magnéticas.

9. Una composición adecuada para su administración a un sujeto, comprendiendo la composición un excipiente farmacológicamente aceptable y perlas de microgel de polímero de acuerdo con una cualquiera de las 20 reivindicaciones 1 a 7.

10. Una composición de acuerdo con la reivindicación 9 en forma de una solución inyectable estéril acuosa o no acuosa que contiene opcionalmente uno o más de un antioxidante, tampón, bactericida o soluto que hace a la composición isotónica con la sangre del sujeto al que se destina.

11. Una composición como se define en la reivindicación 9 o 10 para su uso en un método para calentar un sitio objetivo de interés en un sujeto, comprendiendo el método:

(i) administrar dicha composición al sujeto; y 30

(ii) exponer al menos el sitio objetivo de interés a un campo magnético de una frecuencia y una intensidad clínicamente aceptables, de modo que las perlas de microgel de la composición irradien calor al sitio objetivo.

12. Una composición como se define en la reivindicación 9 o 10 para su uso en un método de realización de tratamiento de hipertermia en un sitio objetivo de interés en un sujeto, comprendiendo el método administrar dicha composición al sujeto y exponer al menos el sitio objetivo a un campo magnético de frecuencia e intensidad clínicamente aceptables para promover el tratamiento de la hipertermia.

13. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en la que el sitio objetivo de interés es tejido 40 canceroso.

14. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en la que después de administrar la composición al sujeto y exponer al menos el sitio objetivo al campo magnético, las perlas de microgel de polímero del sitio objetivo presentan una velocidad volumétrica de absorción (VAR) de al menos 1

vatio/cm3.