Perlas de microgel de polímero y método preparativo de las mismas.

Perlas de microgel de polímero que: (a) tienen una matriz polimérica que puede absorber e hincharse mediante un líquido acuoso;

y (b) incorporan nanopartículas magnéticas; en las que un estabilizador estérico está asociado con las nanopartículas que se distribuyen de manera sustancialmente uniforme por la totalidad de la matriz polimérica, siendo el estabilizador estérico un material polimérico que: (i) forma al menos parte de la matriz polimérica de las perlas; y (ii) comprende un segmento polimérico de estabilización estérica y un segmento polimérico de anclaje; en las que el segmento polimérico de estabilización estérica es diferente del segmento polimérico de anclaje, y en las que el segmento polimérico de anclaje tiene una afinidad hacia la superficie de las nanopartículas magnéticas y une el estabilizador a las partículas.

Perlas de microgel de polímero y método preparativo de las mismas

Campo de la invención La presente invención se refiere en general a perlas de microgel de polímero. En particular, la invención se refiere a perlas de microgel de polímero que incorporan nanopartículas magnéticas, y a un método de preparación de las mismas. Las perlas de microgel de polímero según la invención son particularmente idóneas para su uso en aplicaciones biomédicas tales como inducción de hipertermia en tejido, y por tanto será conveniente describir la invención con un énfasis hacia estas aplicaciones. Sin embargo, ha de entenderse que las perlas de microgel de polímero pueden usarse en diversas otras aplicaciones.

Antecedentes de la invención Se conocen perlas de polímero que incorporan partículas magnéticas. Se ha encontrado que tales perlas son particularmente adecuadas para su uso en aplicaciones biomédicas. En particular, las perlas pueden usarse para fines terapéuticos o analíticos. Por ejemplo, las perlas de polímero magnéticas pueden funcionar como portador y permitir el guiado y la liberación de un fármaco en un sitio específico de un sujeto. Las perlas también pueden usarse para proporcionar tratamiento hipertérmico de tejido tal como tejido afectado en un sujeto. Tales perlas de polímero también han encontrado aplicación en inmunoensayos.

Se han desarrollado numerosas técnicas a lo largo de los años para producir perlas de polímero que incorporan partículas magnéticas. Éstas incluyen técnicas de deposición capa a capa, procedimientos clásicos de polimerización heterogénea (por ejemplo, técnicas de emulsión, suspensión, dispersión, microemulsión y miniemulsión) , y la precipitación de materiales magnéticos dentro de los poros de perlas de polímero formadas previamente.

Para la mayor parte de aplicaciones biomédicas, generalmente es importante que las perlas se produzcan con un tamaño y una composición uniformes y con un contenido en partículas magnéticas relativamente alto. Además, generalmente también es importante que las partículas magnéticas se dispersen de manera sustancialmente uniforme por la totalidad de la perla de polímero.

Se ha llevado a cabo una cantidad considerable de investigación hasta la fecha sobre técnicas de dispersión para preparar perlas de polímero que incorporan partículas magnéticas. Tales técnicas incluyen los procedimientos clásicos de polimerización heterogénea mencionados anteriormente, que implican normalmente dispersar partículas magnéticas en una fase líquida y polimerizar monómero para formar polímero que encapsula las partículas.

A pesar de lograr cierto éxito, la complejidad de la nucleación de las partículas de polímero en procedimientos de polimerización por dispersión convencionales y las dificultades asociadas con el control de la estabilidad de las partículas magnéticas dispersas han demostrado ser los obstáculos principales en la preparación de las perlas de polímero eficientemente y con alto contenido en partículas magnéticas. Por ejemplo, el principal locus para la nucleación de partículas en procedimientos de polimerización por emulsión convencionales es generalmente o bien en la fase acuosa o bien en micelas hinchadas con monómero. Sin embargo, la presencia de partículas magnéticas 45 dispersas en la fase acuosa puede proporcionar sitios de nucleación adicionales en la superficie de estas partículas. Por consiguiente, la competencia entre estos mecanismos puede dar como resultado la formación de perlas de polímero con poco o ningún contenido en partículas magnéticas.

La eficacia de las técnicas de dispersión también puede volverse problemática a medida que se preparan las perlas 50 de polímero con partículas magnéticas pequeñas progresivamente. En particular, a medida que las partículas magnéticas se vuelven más pequeñas (por ejemplo, ≤ 100 nm) se vuelve cada vez más difícil mantener las partículas en un estado disperso de modo que se produzcan perlas que tienen las partículas distribuidas de manera sustancialmente uniforme en las mismas (es decir, se vuelve difícil impedir la agregación de las partículas magnéticas durante la fabricación de las perlas) .

Sigue habiendo por tanto una oportunidad de abordar o mejorar una o más desventajas o inconvenientes asociados con las perlas de polímero existentes que incorporan partículas magnéticas y/o sus métodos de fabricación, o al menos de proporcionar una alternativa útil a las perlas de polímero convencionales que incorporan partículas magnéticas y/o sus métodos de fabricación.

Sumario de la invención La presente invención proporciona por tanto un método de preparación de perlas de microgel de polímero que tienen una matriz de polímero que puede absorber e hincharse mediante un líquido acuoso, incorporando las perlas de 65 microgel de polímero nanopartículas magnéticas, comprendiendo el método: (i) proporcionar una dispersión que comprende una fase orgánica continua y una fase acuosa dispersa, comprendiendo la fase acuosa dispersa líquido hidrófilo y nanopartículas magnéticas dispersas por la totalidad de la fase acuosa, manteniéndose las nanopartículas magnéticas en su estado disperso por un estabilizador estérico, en el que el estabilizador estérico es un material polimérico que comprende:

(a) un segmento polimérico de estabilización estérica y un segmento polimérico de anclaje, en el que el segmento polimérico de estabilización estérica es diferente del segmento polimérico de anclaje, y en el que el segmento polimérico de anclaje tiene una afinidad hacia las nanopartículas magnéticas y une el estabilizador estérico a las partículas, y

(b) uno o más grupos funcionales reactivos;

(ii) retirar el líquido hidrófilo de la fase acuosa; y

(iii) promover una reacción entre los grupos funcionales reactivos de los estabilizadores estéricos para formar de ese modo las perlas de microgel de polímero que incorporan las nanopartículas magnéticas.

Se ha encontrado ahora que el estabilizador estérico usado según la invención puede funcionar para (i) proporcionar una dispersión altamente estable de nanopartículas magnéticas dentro de la fase acuosa, y (ii) presentar grupos funcionales que pueden reaccionar unos con otros de modo que se unan los estabilizadores entre sí y formen la matriz de polímero de las perlas. En particular, tras retirar el líquido hidrófilo de la fase acuosa, el volumen de las gotas de fase acuosa dispersas se reduce. Esto fuerza a su vez a las nanopartículas magnéticas en cada una de las gotas de fase acuosa dispersas a estar juntas de modo que se sitúan los grupos funcionales reactivos de los estabilizadores anclados a una partícula dada en las proximidades para la reacción con grupos funcionales reactivos de los estabilizadores anclados a partículas vecinas. La reacción entre tales grupos funcionales puede producir entonces la matriz polimérica de las perlas de microgel que tienen las nanopartículas magnéticas incorporadas en ellas.

El estabilizador estérico es particularmente eficaz en la estabilización en la fase acuosa de nanopartículas magnéticas de un tamaño de menos de aproximadamente 100 nm, por ejemplo de menos de aproximadamente 50 nm o menos de 20 nm.

La matriz de polímero de las perlas de microgel, que encapsula en efecto las nanopartículas magnéticas, puede prepararse ventajosamente de manera controlada, reproducible y eficiente. Por tanto, ha sido posible preparar las perlas de microgel de polímero a un tamaño deseado con un contenido en partículas magnéticas relativamente alto (por ejemplo, de hasta aproximadamente el 80% en peso, con relación a la masa total de la perla) distribuidas de manera sustancialmente uniforme.

La presente invención por tanto también proporciona perlas de microgel de polímero que: (a) tienen una matriz polimérica que puede absorber e hincharse mediante un líquido acuoso; y (b) incorporan nanopartículas magnéticas en el que un estabilizador estérico está asociado con las nanopartículas que se distribuyen de manera sustancialmente uniforme, por la totalidad de la matriz polimérica, siendo el estabilizador estérico un material polimérico que: (i) forma al menos parte de la matriz polimérica de las perlas; y (ii) comprende un segmento polimérico de estabilización estérica y un segmento polimérico de anclaje; en las que el segmento polimérico de 45 estabilización estérica es diferente del segmento polimérico de anclaje, y en las que el segmento polimérico de anclaje tiene una afinidad hacia la superficie de las nanopartículas magnéticas y une el estabilizador a las partículas.

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1. Perlas de microgel de polímero que: (a) tienen una matriz polimérica que puede absorber e hincharse mediante un líquido acuoso; y (b) incorporan nanopartículas magnéticas; en las que un estabilizador estérico está asociado con las nanopartículas que se distribuyen de manera sustancialmente uniforme por la totalidad de la matriz polimérica, siendo el estabilizador estérico un material polimérico que: (i) forma al menos parte de la matriz polimérica de las perlas; y (ii) comprende un segmento polimérico de estabilización estérica y un segmento polimérico de anclaje; en las que el segmento polimérico de estabilización estérica es diferente del segmento polimérico de anclaje, y en las que el segmento polimérico de anclaje tiene una afinidad hacia la superficie de las nanopartículas magnéticas y une el estabilizador a las partículas.

2. Perlas de microgel de polímero según la reivindicación 1, en las que las perlas tienen un tamaño que oscila entre aproximadamente 10 micrómetros y aproximadamente 50 micrómetros.

3. Perlas de microgel de polímero según la reivindicación 1 ó 2, en las que las nanopartículas magnéticas tienen un tamaño de menos de 50 nm y/o en las que las nanopartículas magnéticas están presentes en una cantidad de al menos el 30% en peso.

4. Perlas de microgel de polímero según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en las que las nanopartículas magnéticas se seleccionan de hierro, níquel, cromo, cobalto, óxidos de los mismos y combinaciones de los mismos, tal como seleccionarse de magnetita (Fe3O4) , maghemita (γ-Fe2O3) y combinaciones de las mismas.

5. Perlas de microgel de polímero según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en las que el estabilizador estérico se acopla covalentemente y forma la matriz polimérica de las perlas, o en las que el estabilizador estérico se

acopla covalentemente con uno o más polímeros distintos del estabilizador estérico y forma la matriz polimérica de las perlas.

6. Perlas de microgel de polímero según la reivindicación 5, en las que el estabilizador estérico se acopla covalentemente a un residuo de reacción de uno o más grupos funcionales seleccionados de metacrilato de acetoacetoxietilo, metacrilato de glicidilo, N-metilolacrilamida, (isobutoximetil) acrilamida, acrilato de hidroxietilo, metacrilato de t-butil-carbodiimidoetilo, ácido acrílico, γ-metacriloxipropiltriisopropoxisilano, metacrilato de 2isocianoetilo y diacetona-acrilamida.

7. Perlas de microgel de polímero según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en las que: 35

(A) el estabilizador estérico tiene un peso molecular promedio en número que oscila entre aproximadamente 1.000 y aproximadamente 3.000; y/o

(B) al menos uno del segmento polimérico de estabilización estérica y el segmento polimérico de anclaje se deriva de uno o más monómeros etilénicamente insaturados que se han polimerizado mediante polimerización viva; y/o

(C) el segmento polimérico de estabilización estérica comprende poliacrilamida, poli (óxido de etileno) , poli (acrilato de hidroxietilo) , poli-N-isopropilacrilamida, poli (metacrilato de dimetilaminoetilo) , polivinilpirrolidona o un copolímero de los mismos; y/o

(D) el segmento polimérico de anclaje comprende poli (ácido acrílico) , poli (ácido metacrílico) , poliestireno, poli (ácido itacónico) , poli (ácidos p-estirenocarboxílicos) , poli (ácidos p-estirenosulfónicos) , poli (ácido vinilsulfónico) , poli (ácido vinilfosfónico) , poli (fosfato de monoacriloxietilo) , poli (fosfato de 2- (metilacriloiloxi) etilo) , poli (ácido etacrílico) , poli (ácido alfa-cloroacrílico) , poli (ácido crotónico) , poli (ácido fumárico) , poli (ácido citracónico) , poli (ácido mesacónico) , poli (ácido maleico) , poli (acrilatos y metacrilatos de 2- (dimetilamino) etilo y propilo) , poli (acrilatos y metacrilatos de 3- (dietilamino) etilo y propilo) , poli (metacrilato de dimetilaminoetilo) o un copolímero de los mismos; y/o (E) el segmento polimérico de anclaje comprende al menos 5 residuos monoméricos polimerizados que 55 proporcionan cada uno un sitio que funciona para unir el estabilizador a las partículas.

8. Perlas de microgel de polímero según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende además uno o más isótopos radiactivos.

9. Método de preparación de perlas de microgel de polímero que tienen una matriz de polímero que puede absorber e hincharse mediante un líquido acuoso, incorporando las perlas de microgel de polímero nanopartículas magnéticas, comprendiendo el método:

(i) proporcionar una dispersión que comprende una fase orgánica continua y una fase acuosa dispersa,

comprendiendo la fase acuosa dispersa líquido hidrófilo y nanopartículas magnéticas dispersas por la totalidad de la fase acuosa, manteniéndose las nanopartículas magnéticas en su estado disperso por un estabilizador estérico, en el que el estabilizador estérico es un material polimérico que comprende:

(a) un segmento polimérico de estabilización estérica y un segmento polimérico de anclaje, en el que el segmento polimérico de estabilización estérica es diferente del segmento polimérico de anclaje, y en el que el segmento polimérico de anclaje tiene una afinidad hacia las nanopartículas magnéticas y une el estabilizador estérico a las partículas, y

(b) uno o más grupos funcionales reactivos;

(ii) retirar el líquido hidrófilo de la fase acuosa; y

(iii) promover una reacción entre los grupos funcionales reactivos de los estabilizadores estéricos para formar de ese modo las perlas de microgel de polímero que incorporan las nanopartículas magnéticas.

10. Composición adecuada para la administración a un sujeto, comprendiendo la composición un portador farmacológicamente aceptable y perlas de microgel de polímero según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

11. Composición según la reivindicación 10, en forma de una disolución inyectable estéril acuosa o no acuosa que contiene opcionalmente uno o más de un antioxidante, tampón, bactericida o soluto que vuelve la composición 20 isotónica con la sangre del sujeto pretendido.

12. Composición según la reivindicación 10 u 11, para su uso en un método para calentar un sitio diana de interés en un sujeto, comprendiendo el método:

(i) administrar dicha composición al sujeto; y

(ii) exponer al menos el sitio diana de interés a un campo magnético de una frecuencia e intensidad clínicamente aceptables de manera que las perlas de microgel de la composición irradian calor en el sitio diana.

13. Composición según la reivindicación 10 u 11, para su uso en un método de realización de terapia de hipertermia en un sitio diana de interés en un sujeto, comprendiendo el método administrar dicha composición al sujeto y exponer al menos el sitio diana a un campo magnético de frecuencia e intensidad clínicamente aceptables para promover la terapia de hipertermia.

14. Composición para su uso según la reivindicación 13, en la que el sitio diana de interés es tejido canceroso.

15. Composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en la que después de administrar la composición al sujeto y exponer al menos el sitio diana al campo magnético, las perlas de microgel de polímero en el sitio diana presentan una tasa de absorción volumétrica (TAV) de al menos 1 vatio/cm3.