Micelas polimerizadas caracterizadas porque comprenden moléculas anfífilas polimerizadas obtenidas a partir de moléculas anfífilas de fórmula general A-X-B-L-Z donde

A representa CH3- (CH2) m-C=C-C=C- (CH2) n- o CH2=CH- o CH2=CH-C6H4-,

siendo n y m números enteros de 1 a 16 identicos o diferentes;

X

representa CO-NH o NH-CO o un enlace, X es un enlace si B es un enlace y L es un enlace;

B representa - (CH2) m-C=C-C=C- (CH2) n- o -CH=CH-C6H4- o un enlace, siendo n y m números enteros de 1 a 16 identicos o diferentes; L representa - (CH2) r-CH[NH-CO-A']- o un enlace, siendo r un numero entero de 1 a 16 y A' representa A; Z representa

siendo s un numero entero de 1 a 16, con R2 COOH o SO3H u OSO3H u OPO3H2 u OPO2H2; con R1 H o un grupo COOH o SO3H u OSO3H u OPO3H2 u OPO2H2 o un grupo -CO-NH- (CH2) t-CH3, siendo t un número entero de 1 a 16, o Z puede ser tambien una cabeza polar hidrofila neutra de tipo azucar o polisacarido, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

Micelas polimerizadas.

La invención tiene por objeto micelas polimerizadas, sus procesos de preparación y sus aplicaciones.

Gran número de moléculas de actividad terapéutica, y en particular las moléculas anticancerosas, son poco solubles en agua debido a las propiedades hidrófobas intrínsecas de las moléculas. En efecto, estas moléculas deben poseer cierto grado de hidrofobicidad para poder ser internalizadas en el interior de las células. La vectorización de las moléculas terapéuticas tiene como objetivo eludir los problemas asociados en particular a la solubilidad, a la estabilidad, a la farmacocinética, a la biodistribución de tales moléculas y a su determinación específica.

En la literatura se han descrito diversos sistemas de vectorización de compuestos hidrófobos capaces de transportar cantidades suficientes de moléculas de actividad terapéutica a través de las distintas barreras biológicas hasta alcanzar eficazmente su lugar de acción.

Una de estas técnicas de vectorización consiste en encapsular un principio activo en una microesfera formada por una matriz polimérica, tales como de poli (alquilcianoacrilato) , poli (anhídrido) , ácido poli (láctico) . Estas microesferas tienen tamaños de 20!m a 100 !m, lo que excluye su uso vía intravenosa, y permiten tasas de inclusión relativamente bajas, de entre el 0, 2% y el 3, 5%, de compuestos hidrófobos.

Las micelas poliméricas, otra técnica de vectorización, se refieren a dispersiones coloidales compuestas por polímeros anfífilos de dominios hidrófilos e hidrófobos distintos. Estas micelas poliméricas son estructuras supramoleculares en forma núcleo/envoltura. Las micelas poliméricas se componen de poliéteres, utilizados en combinación con poli (etilenglicoles) , para formar polímeros anfífilos en forma de copolímeros dibloque (plurónicos: PPO-co-PEG) o de copolímeros tribloque (poloxámeros: PEG-co-PPO-co-PEG) . Estas micelas poliméricas tienen un tamaño comprendido entre 50 nm y 100 nm. Las tasas de inclusión de compuestos en estas micelas poliméricas se situan entre el 0, 1% y el 40%, según el método de inclusión utilizado (inclusión por evaporación, por diálisis o por nanoprecipitación) . Así, las micelas poliméricas son vectores que permiten la incorporación de cantidades importantes de compuestos hidrófobos, pero que conllevan una aplicación (síntesis e inclusión) técnica e industrial difícil.

Se están estudiando intensivamente los sistemas de vectorización por liposomas y vesículas poliméricas y actualmente se encuentran en fase clínica diversas formulaciones de medicamentos con estos sistemas, entre ellas algunas incluso han sido aprobadas para su utilización clínica. Los liposomas y las vesículas de polímeros pueden incluir principios activos hidrófilos en el núcleo acuoso de la vesícula o moléculas hidrófobas en la bicapa polimérica. Los liposomas y las vesículas de polímeros tiene estructuras (MLV vesículas multilamelares, SUV vesículas unilamelares de pequeño tamaño, LUV vesículas unilamelares de gran tamaño, GUV vesículas gigantes) y tamaños muy diferentes, comprendidos entre 100 nm y 1000 nm. Los liposomas y las vesiculas de polimeros son vehiculos de principios activos importantes en la vectorización de moléculas hidrófilas.

En el año 2003 se puso de manifiesto un nuevo tipo de organización en la superficie de los nanotubos de carbono: nanoanillos, es decir una estructuración de anfífilos en forma de anillo en toda la longitud de los nanotubos. Los nanoanillos son anillos de agentes tensioactivos polimerizados que se forman en la superficie de los nanotubos y se separan después de su soporte carbonado para ser empleados como agentes de solubilización de principios activos hidrófobos (WO 2004/092231) . Sin embargo, los nanoanillos son nanovectores difícilmente industrializables.

Los vectores de liberación descritos anteriormente responden más o menos bien al reto de la vectorización, que consiste en transportar el principio activo suficiente de forma eficaz y no tóxica, con el fin de tratar una patología. Estos vectores responden al problema de la solubilidad de principios activos hidrófobos, pero sin resolver los problemas asociados al tamaño del vector, de aplicación o de industrialización. Por tanto, la presente invención tiene por objeto proporcionar una nueva estrategia para obtener nanovectores cuya capacidad de inclusión de los principios activos hidrófobos sea superior a la de los vectores clásicos de la literatura y que tengan una formulación sencilla que facilite su futura industrialización.

La presente invención se refiere a micelas polimerizadas caracterizadas porque comprenden moléculas anfífilas polimerizadas obtenidas a partir de moléculas anfífilas que presentan una o dos cadenas lipídicas, comprendiendo cada una uno o dos motivos polimerizables, de tipo diacetilénico, vinilo, acrilato o estireno, unidas a una cabeza polar.

En la presente invención, por "micelas" se entienden objetos esféricos autoensamblados con una superficie hidrófila y un núcleo lipófilo y cuyo tamano es inferior a 100 nm.

Se entiende por "anfífilas" o "tensioactivas" aquellas moléculas orgánicas que poseen la particularidad de ser a la vez hidrófilas e hidrófobas. Las anfífilas, caracterizadas por sus propiedades antagonistas, tienen propiedades particulares en solución y se organizan espontáneamente en medio acuoso bajo distintas microestructuras.

La invención se refiere a micelas polimerizadas que comprenden moléculas anfífilas polimerizadas obtenidas a partir de moléculas anfífilas de fórmula general siendo s un numero entero de 1 a 16, con R2 COOH o SO3H u OSO3H u OPO3H2 u OPO2H2; con R1 H o un grupo COOH o SO3H u OSO3H u OPO3H2 u OPO2H2 o un grupo -CO-NH- (CH2) t-CH3, siendo t un número entero de 1 a 16, o

así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables. La invención abarca también micelas polimerizadas constituidas por moléculas anfífilas cuyas cabezas polares hidrófilas neutras son de tipo éter corona.

Ventajosamente, la invención se refiere a micelas polimerizadas cuya cabeza polar Z está funcionalizada.

Por micelas polimerizadas "funcionalizadas" se entienden micelas polimerizadas modificadas con ligandos de reconocimiento molecular para hacerlas evolucionar hacia vectores inteligentes y selectivos y con el fin de identificar de forma específica antígenos o receptores sobreexpresados en la superficie de células diana,... [Seguir leyendo]

1. Micelas polimerizadas caracterizadas porque comprenden moléculas anfífilas polimerizadas obtenidas a partir de moléculas anfífilas de fórmula general A-X-B-L-Z donde

A representa CH3- (CH2) m-C=C-C=C- (CH2) n- o CH2=CH- o CH2=CH-C6H4-, siendo n y m números enteros de 1 a 16 identicos o diferentes;

X

representa CO-NH o NH-CO o un enlace, X es un enlace si B es un enlace y L es un enlace;

B representa - (CH2) m-C=C-C=C- (CH2) n- o -CH=CH-C6H4- o un enlace, siendo n y m números enteros de 1 a 16 identicos o diferentes; L representa - (CH2) r-CH[NH-CO-A']- o un enlace, siendo r un numero entero de 1 a 16 y A' representa A; Z representa

siendo s un numero entero de 1 a 16, con R2 COOH o SO3H u OSO3H u OPO3H2 u OPO2H2; con R1 H o un grupo COOH o SO3H u OSO3H u OPO3H2 u OPO2H2 o un grupo -CO-NH- (CH2) t-CH3, siendo t un número entero de 1 a 16, o Z puede ser tambien una cabeza polar hidrofila neutra de tipo azucar o polisacarido, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

2. Micelas polimerizadas se9un la reivindicacion 1, caracterizadas porque comprenden moleculas anfifilas polimerizadas obtenidas a partir de moléculas anfífilas de fórmula general A-X-B-L-Z donde A representa CH3- (CH2) m-C=C-C=C- (CH2) n-, siendo n y m numeros enteros de 1 a 16 identicos o diferentes;

X representa CO-NH o NH-CO o un enlace, X es un enlace si B es un enlace y L es un enlace;

B representa - (CH2) m-C=C-C=C- (CH2) n- o un enlace, siendo n y m números enteros de 1 a 16 identicos o diferentes; L representa - (CH2) r-CH[NH-CO-A'] o un enlace, siendo r un numero entero de 1 a 16 y A' representa A

o CH2=CH- o CH2=CH-C6H4-; Z representa

siendo s un numero entero de 1 a 16, con R1 H o un grupo COOH o un grupo -CO-NH- (CH2) t-CH3, siendo t un numero entero de 1 a 16, o Z puede ser tambien una cabeza polar hidrofila neutra de tipo azucar o polisacárido,

así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

3. Micelas polimerizadas segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizadas porque la cabeza polar Z está funcionalizada.

4. Micelas polimerizadas según la reivindicación 3, caracterizadas porque la cabeza polar Z está funcionalizada con un ácido fólico.

5. Micelas polimerizadas se9un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizadas porque incluyen uno o más compuestos hidrófobos.

6. Micelas polimerizadas se9un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizadas porque las moleculas anfífilas polimerizadas se obtienen a partir de la molécula anfífila II-4 de fórmula

7. Micelas polimerizadas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizadas porque las moleculas anfífilas polimerizadas se obtienen a partir de la molécula anfífila II-23 de fórmula

8. Micelas polimerizadas se9un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizadas porque las moleculas anfífilas polimerizadas se obtienen a partir de la molécula anfífila de fórmula

9. Micelas polimerizadas se9un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizadas porque las moleculas anfífilas polimerizadas se obtienen a partir de la molécula anfífila de fórmula

10. Micelas polimerizadas se9un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizadas porque las moleculas anfífilas polimerizadas se obtienen a partir de la molécula anfífila de fórmula

11. Micelas polimerizadas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizadas porque las moleculas anfífilas polimerizadas se obtienen a partir de la molécula anfífila de fórmula

12. Micelas polimerizadas se9un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizadas porque las moleculas anfífilas polimerizadas se obtienen a partir de la molécula anfífila de fórmula

13. Composición caracterizada porque comprende micelas polimerizadas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

14. Composicion se9un la reivindicacion 13, caracterizada porque comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

15. Utilizacion de las micelas polimerizadas se9un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 como vectores de 10 moléculas hidrófobas.

16. Utilización de micelas polimerizadas se9un la reivindicacion 15, caracterizada porque las moléculas hidrófobas son principios activos hidrófobos.

17. Proceso de obtencion de micelas polimerizadas se9un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque comprende las siguientes etapas:

las moléculas anfífilas a polimerizar se9un las reivindicaciones 1 a 12 son autoensambladas en micelas esféricas;

las micelas esféricas autoensambladas son polimerizadas.

18. Proceso se9un la reivindicacion 17, caracterizado porque las micelas esfericas autoensambladas son fotopolimerizadas.

19. Proceso se9un la reivindicacion 17, caracterizado porque las micelas esféricas autoensambladas son polimerizadas por polimerización radical.

Figura 1

Agitación Filtración a 50º C a 0 2 !m

Figura 2

Figura 3

Figura 4

Figura 5

Figura 6

Absorbancia

Figura 7

Figura 8