MÉTODOS Y COMPUESTOS ÚTILES PARA LA PREPARACIÓN DE INHIBIDORES DE COTRANSPORTADOR 2 DE SÓDIO-GLUCOSA.

Método de preparación de un compuesto de fórmula I:

o una sal del mismo,

que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula II:

con una base bajo condiciones suficientes para proporcionar el compuesto de fórmula I, en el que: Y es O, S, NR4 ó C(R4)2;

Z1 es O, S, SO ó SO2;

cada P1 es, independientemente, un grupo protector de hidroxilo estable bajo condiciones ácidas; cada R1 es, independientemente, hidrógeno, halógeno, ciano, OR1A, SR1A ó alquilo opcionalmente sustituido;

cada R1A es, independientemente, hidrógeno o alquilo o arilo opcionalmente sustituido;

cada R2 es, independientemente, hidrógeno, halógeno, ciano, OR2A, SR2A o alquilo opcionalmente sustituido;

cada R2A es, independientemente, hidrógeno o alquilo o arilo opcionalmente sustituido; R3 es alquilo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituidos;

cada R4 es, independientemente, hidrógeno o alquilo o arilo opcionalmente sustituidos; n es 1 a 3;

m es 1 a 3;

"alquilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal, ramificada y/o cíclico ("cicloalquilo") que presenta entre 1 y 20 átomos de carbono e incluye hidrocarburos saturados, así como fracciones alquenilo y alquinilo;

"arilo" se refiere a un anillo aromático o a un sistema de anillos aromático o parcialmente aromático compuesto de átomos de carbono e hidrógeno;

"heterociclo" se refiere a un anillo o sistema de anillos aromático, parcialmente aromático o no aromático, monocíclico o policíclico, que comprende carbono, hidrógeno y por lo menos un heteroátomo;

"alquenilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal, ramificada y/o cíclico que presenta entre 2 y 20 átomos de carbono y que incluye por lo menos un doble enlace carbono-carbono; y

"alquinilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal, ramificada o cíclico que presenta entre 2 y 20 átomos de carbono, y que incluye por lo menos un triple enlace carbono-carbono.

Métodos y compuestos útiles para la preparación de inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa 1. CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a métodos de preparación de inhibidores del cotransportador 2 de sodio-.

2. ANTECEDENTES

El cotransportador 2 de sodio-glucosa (SGLT2) es un transportador que reabsorbe glucosa del filtrado renal y evita la pérdida de glucosa en la orina. Debido a que los inhibidores competitivos del SGLT2 provocan la excreción renal de la glucosa, pueden utilizarse para normalizar los niveles elevados de glucosa en sangre asociados a enfermedades tales como la diabetes. (Handlon A.L., Expert Opin. Ther. Patents 15 (11) :1531-1540, 2005) . En la búsqueda de nuevos fármacos que puedan utilizarse para tratar la diabetes, se han dado a conocer varios inhibidores del SGLT2. Ver, por ejemplo, Handlon, supra; patente US nº 6.515.117; solicitudes de patente US nº de publicación US 2006/0035841 y nº US 2004/0138439. Por lo menos un inhibidor se encuentra en fase de desarrollo clínico como tratamiento para la diabetes mellitus de tipo 2. Ver, por ejemplo, Komoroski B. et al., "Dapagliflozin (BMS-512148) , a Selective Inhibitor of the Sodium-Glucose Uptake Transporter 2 (SGLT2) , Reduces Fasting Serum

Glucose and Glucose Excursion in Type 2 Diabetes Mellitus Patients Over 14 Days", American Diabetes Assn. 67th Scientific Sessions, resumen nº 0188OR (2007) .

3. DESCRIPCIÓN RESUMIDA DE LA INVENCIÓN

La presente invención comprende métodos de preparación de determinados inhibidores de SGLT2, así como compuestos que resultan útiles en los mismos.

Una realización de la invención comprende un método de preparación de compuestos de fórmula I:

los sustitutos de la cual se definen en la presente memoria, y las sales de los mismos, que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula II:

con una base, bajo condiciones adecuadas.

También se encuentran comprendidos en la invención diversos intermediarios que resultan útiles en la preparación 40 de inhibidores de SGLT2, incluyendo compuestos de fórmula I.

4. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Determinados aspectos de la invención podrán entenderse haciendo referencia a las figuras adjuntas.

La figura 1 es un patrón de difracción de rayos X de una forma sólida cristalina de (2S, 3S, 4R, 5S, 6R) -2- (4cloro-3- (4-etoxibencil) fenil) -6- (metiltio) tetrahidro-2H-pirán-3, 4, 5-triiltriacetato. El espectro se obtuvo utilizandoun difractómetro Rigaku MiniFlex (radiación del Cu (1, 54060 Ã) ) . La figura 2 es un patrón de difracción de rayos X de una forma sólida cristalina de la (4-cloro-3- (4etoxibencil) fenil) ( (3aS, 5R, 6S, 6aS) -6-hidroxi-2, 2-dimetiltetrahidrofuro[2, 3-d][1, 3]dioxol-5-il) metanona.El espectro se obtuvo utilizando un difractómetro Rigaku MiniFlex (radiación del Cu (1, 54060 Ã) ) . La figura 3 es un patrón de difracción de rayos X de una forma sólida cristalina de la ( (3aS, 5R, 6S, 6aS) -6-hidroxi-2, 2dimetiltetrahidrofuro[2, 3-d][1, 3]dioxol-5-il) (morfolino) metanona. El espectro se obtuvo utilizando un difractómetro Rigaku MiniFlex (radiación del Cu (1, 54060 Ã) ) . La figura 4 es un patrón de difracción de rayos X de una forma sólida cristalina de 1-cloro-2- (4-etoxibencil) -4yodobenceno. El espectro se obtuvo utilizando un difractómetro Rigaku MiniFlex (radiación del Cu (1, 54060 Ã) ) .

5. DESCRIPCIÓN DETALLADA

Recientemente se han dado a conocer nuevos compuestos que inhiben el cotransportador de sodio-glucosa de tipo 2 (SGLT2) . Ver las solicitudes provisionales de patente US nº 60/848.156, presentada el 29 de septiembre de 2006, y la nº 60/905.714, presentada el 8 de marzo de 2007. La presente invención se basa, en parta, en el descubrimiento de nuevos métodos de preparación de dichos compuestos. Algunos métodos particulares de la invención permiten la fabricación a gran escala de los compuestos.

5.1. Definiciones A menos que se indique lo contrario, el término "alquenilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal, ramificada y/o cíclica que presenta entre 2 y 20 (por ejemplo entre 2 y 10 ó entre 2 y 6) átomos de carbono, y que incluye por lo menos un doble enlace carbono-carbono. Entre los grupos alquenilo representativos se incluyen vinilo, alilo, 1butenilo, 2-butenilo, isobutilenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-1-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 2, 3-dimetil-2butenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 1-heptenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 1-octenilo, 2-octenilo, 3-octenilo, 1nonenilo, 2-nonenilo, 3-nonenilo, 1-decenilo, 2-decenilo y 3-decenilo.

A menos que se indique lo contrario, el término "alcoxi" se refiere a un grupo -O-alquilo. Entre los ejemplos de grupos alcoxi se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, -OCH3, -OCH2CH3, -O (CH2) 2CH3, -O (CH2) 3CH3, -O (CH2) 4CH3 y -O (CH2) 5CH3.

A menos que se indique lo contrario, el término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal, ramificada y/o cíclica ("cicloalquilo") que presenta entre 1 y 20 (por ejemplo entre 1 y 10 ó entre 1 y 4) átomos de carbono. Los grupos alquilo que presentan entre 1 y 4 carbonos se denominan "alquilo inferior". Entre los ejemplos de grupos alquilo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4, 4-dimetilpentilo, octilo, 2, 2, 4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo. Los grupos cicloalquilo pueden ser monocíclicos o multicíclicos, y entre los ejemplos se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y adamantilo. Los ejemplos adicionales de grupos alquilo presentan partes lineales, ramificadas y/o cíclicas (por ejemplo 1-etil-4-metil-ciclohexilo) . El término "alquilo" incluye hidrocarburos saturados, así como grupos alquenilo y alquinilo.

A menos que se indique lo contrario, el término "alquilarilo" o "alquilarilo" se refiere a una fracción alquilo unida a una fracción arilo.

A menos que se indique lo contrario, el término "alquilheteroarilo" o "alquilheteroarilo" se refiere a una fracción alquilo unida a una fracción heteroarilo.

A menos que se indique lo contrario, el término "alquilheterociclo" o "alquilheterociclo" se refiere a una fracción alquilo unida a una fracción heterociclo.

A menos que se indique lo contrario, el término "alquinilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal, ramificada o cíclica que presenta entre 2 y 20 (por ejemplo entre 2 y 20 ó entre 2 y 6) átomos de carbono, e incluyendo por lo menos un triple enlace carbono-carbono. Entre los grupos alquinilo representativos se incluyen acetilenilo, propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-metil-1-butinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 5-hexinilo, 1heptinilo, 2-heptinilo, 6-heptinilo, 1-octinilo, 2-octinilo, 7-octinilo, 1-noninilo, 2-noninilo, 8-noninilo, 1-decinilo, 2decinilo y 9-decinilo. A menos que se indique lo contrario, el término "arilo" se refiere a un anillo aromático o a un sistema de anillos aromático o parcialmente aromático compuesto de átomos de carbono y de hidrógeno. Un grupo arilo puede comprender múltiples anillos unidos o fusionados entre sí. Entre los ejemplos de grupos arilo se incluyen, aunque sin

limitarse a ellos, antracenilo, azulenilo, bifenilo, fluorenilo, indano, indenilo, naftilo, fenantrenilo, fenilo, 1, 2, 3, 4tetrahidro-naftaleno y tolilo.

A menos que se indique lo contrario, el término "arilalquilo" o "aril-alquilo" se refiere a una fracción arilo unida a una fracción alquilo.

A menos que se indique lo contrario, los términos "halógeno" y "halo" comprenden flúor, cloro, bromo y yodo.

A menos que se indique lo contrario, el término "heteroalquilo" se refiere a una fracción alquilo (por ejemplo lineal, ramificado o cíclico) en el que por lo menos uno de sus átomos de carbono ha sido sustituido por un heteroátomo (por ejemplo N, O o S) .

A menos que se indique lo contrario, el término "heteroarilo" se refiere a un grupo arilo en el que por lo menos uno de sus átomos de carbono ha sido sustituido por un heteroátomo (por ejemplo N, O o S) . Entre los ejemplos se incluyen, aunque sin limitación, acridinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoquinazolinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, imidazolilo, indolilo, isotiazolilo, isoxazolilo,... [Seguir leyendo]

1. Método de preparación de un compuesto de fórmula I:

o una sal del mismo, que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula II:

con una base bajo condiciones suficientes para proporcionar el compuesto de fórmula I, en el que:

Y es O, S, NR4 ó C (R4) 2; Z1 es O, S, SO ó SO2; cada P1 es, independientemente, un grupo protector de hidroxilo estable bajo condiciones ácidas; cada R1 es, independientemente, hidrógeno, halógeno, ciano, OR1A, SR1A ó alquilo opcionalmente sustituido;

cada R1A es, independientemente, hidrógeno o alquilo o arilo opcionalmente sustituido; cada R2 es, independientemente, hidrógeno, halógeno, ciano, OR2A, SR2A o alquilo opcionalmente sustituido; cada R2A es, independientemente, hidrógeno o alquilo o arilo opcionalmente sustituido; R3 es alquilo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituidos;

cada R4 es, independientemente, hidrógeno o alquilo o arilo opcionalmente sustituidos; n es 1 a 3; m es 1 a 3; "alquilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal, ramificada y/o cíclico ("cicloalquilo") que presenta entre 1 y 20 átomos de carbono e incluye hidrocarburos saturados, así como fracciones alquenilo y alquinilo; "arilo" se refiere a un anillo aromático o a un sistema de anillos aromático o parcialmente aromático compuesto de átomos de carbono e hidrógeno; "heterociclo" se refiere a un anillo o sistema de anillos aromático, parcialmente aromático o no aromático, monocíclico o policíclico, que comprende carbono, hidrógeno y por lo menos un heteroátomo; "alquenilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal, ramificada y/o cíclico que presenta entre 2 y 20 átomos de carbono y que incluye por lo menos un doble enlace carbono-carbono; y "alquinilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal, ramificada o cíclico que presenta entre 2 y 20 átomos de carbono, y que incluye por lo menos un triple enlace carbono-carbono.

2. El método según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula I presenta la fórmula:

ó

en el que Z2 es S ó SO.

4. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende además cristalizar el compuesto de fórmula I.

5. Método de preparación de un compuesto de fórmula II (b) :

o una sal del mismo, que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula II (c) :

7. El método según la reivindicación 5, en el que el compuesto de fórmula II (c) se prepara poniendo en contacto un compuesto de fórmula II (d) :

con un ácido de Lewis (por ejemplo trifluorometanosulfonato de trimetilsililo) y tiourea bajo condiciones suficientes para proporcionar el compuesto de fórmula II (c) .

8. Método de preparación de un compuesto de fórmula II (d) :

o una sal del mismo, que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula II (e) :

10. El método según la reivindicación 8, en el que el compuesto de fórmula II (e) se prepara poniendo en contacto un compuesto de fórmula III (a) :

12. El método según la reivindicación 10, en el que el compuesto de fórmula III (a) se prepara reduciendo un compuesto de fórmula III (b) :

13. El método según la reivindicación 12, en el que el compuesto de fórmula III (b) presenta la fórmula:

14. El método según la reivindicación 12, en el que el compuesto de fórmula III (b) se prepara poniendo en contacto un compuesto de fórmula IV:

con un compuesto de fórmula V:

16. El método según la reivindicación 14, en el que el compuesto de fórmula V presenta la fórmula:

17. Método de preparación de ( (3aS, 5R, 6S, 6aS) -6-hidroxi-2, 2-dimetiltetrahidrofuro[2, 3-d][1, 3]dioxol-5il) (morfolino) metanona:

que comprende poner en contacto ácido (3aS, 5R, 6S, 6aS) -6-hidroxi-2, 2-dimetiltetrahidrofuro[2, 3d][1, 3]dioxol-5-carboxílico con morfolina bajo condiciones suficientes para proporcionar (3aS, 5R, 6S, 6aS) -6hidroxi-2, 2-dimetiltetrahidrofuro[2, 3-d][1, 3]dioxol-5-il) (morfolino) metanona.

18. El método según la reivindicación 17, en el que el ácido (3aS, 5R, 6S, 6aS) -6-hidroxi-2, 2

dimetiltetrahidrofuro[2, 3-d][1, 3]dioxol-5-carboxílico se prepara mediante la oxidación de (3aS, 5S, 6R, 6aS) -5 (hidroximetil) -2, 2-dimetiltetrahidrofuro[2, 3-d][1, 3]dioxol-6-ol bajo condiciones suficientes para proporcionar ácido (3aS, 5R, 6S, 6aS) -6-hidroxi-2, 2-dimetiltetrahidrofuro[2, 3-d][1, 3]dioxol-5-carboxílico, y en el que el (3aS, 5S, 6R, 6aS) -5- (hidroximetil) -2, 2-dimetiltetrahidrofuro[2, 3-d][1, 3]dioxol-6-ol se prepara mediante ciclización de L- (-) -xilosa en presencia de acetona bajo condiciones suficientes para proporcionar (3aS, 5S, 6R, 6aS) -5- (hidroximetil) -2, 2-dimetiltetrahidrofuro[2, 3-d][1, 3]dioxol-6-ol.

19. Compuesto de fórmula:

o una sal del mismo; ó

o una sal del mismo;. ó

o una sal del mismo; ó

o una sal del mismo; ó

o una sal del mismo; ó

o una sal del mismo; ó

o una sal del mismo; ó

o una sal del mismo; ó

en el que M es Na, K, Li o Mg; X' es cloro, bromo o yodo, y p es 1 ó 2; ó

ó