MÉTODOS DE TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS.

[0001] Esta solicitud reivindica los derechos de prioridad de la Solicitud Provisional de Estados Unidos Nº 60/381.527 presentada el 17 de mayo de 2002. Declaración de Investigación Patrocinada Federalmente [0002] Esta invención se realizó con apoyo Gubernamental con las subvenciones de los Institutos Nacionales de la Salud Nº R01-GM-44100, HL 58688, HL55330, HL60234 y AI42365. El Gobierno tiene ciertos derechos en esta invención Campo Técnico [0003] Esta invención se refiere al tratamiento de la hepatitis. Antecedentes [0004] El gas monóxido de carbono es venenoso a altas concentraciones. Sin embargo, ahora se reconoce como una molécula de señalización importante (Verma et al., Science 259: 381-384, 1993). También se ha sugerido que el monóxido de carbono actúa como una molécula mensajera neuronal en el cerebro (Id.) y como un modulador neuroendocrino en el hipotálamo (Pozzoli et al., Endocrinology 735: 2314-2317, 1994). Al igual que el óxido nítrico (NO), el monóxido de carbono es un relajante del músculo liso (Utz et al., Biochem Pharmacol. 47: 195-201, 1991; Christodoulides et al., Circulation 97: 2306-9, 1995) e inhibe la agregación plaquetaria (Mansouri et al., Thromb Haemost. 48: 286-8, 1982). Se ha demostrado que la inhalación de bajos niveles de monóxido de carbono (CO) tiene efectos antiinflamatorios en algunos modelos. [0005] La hepatitis es una enfermedad caracterizada por inflamación del hígado. La inflamación puede caracterizarse por necrosis difusa o dispersa que afecta a los acinos. Los agentes causantes de la hepatitis incluyen, por ejemplo, virus, por ejemplo virus específicos de la hepatitis, por ejemplo, virus de la hepatitis A, B, C, D, E y G; alcohol; y otros fármacos (por ejemplo, isoniazida, metildopa, acetaminofeno, amiodarona y nitrofurantoína) (véase The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17ª Edición, Sección 4, Capítulo 42). Explicación de la invención [0006] La presente invención se basa, en parte, en el descubrimiento de que la administración de CO puede proteger contra el desarrollo de la hepatitis. [0007] Por consiguiente, la presente invención se refiere a una composición para uso en un método de tratamiento, prevención o reducción del riesgo de hepatitis en un paciente. El método incluye identificar a un paciente al que se le ha diagnosticado que padece o que tiene riesgo de padecer hepatitis (por ejemplo, un paciente al que se le ha diagnosticado hepatitis o riesgo de padecer hepatitis), y administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una cantidad de monóxido de carbono eficaz para tratar la hepatitis en el paciente. [0008] La composición farmacéutica puede administrarse al paciente por cualquier método conocido en la técnica para administrar gases y/o líquidos a pacientes, por ejemplo, mediante inhalación, insuflación, infusión, inyección y/o ingestión. En una realización de la presente invención, la composición farmacéutica se administra al paciente mediante inhalación. En otra realización, la composición farmacéutica se administra al paciente por vía oral. En otra realización más, la composición farmacéutica se administra directamente en la cavidad abdominal del paciente. En otra realización, la composición farmacéutica se administra por un dispositivo extracorpóreo de intercambio de gases a través de una membrana o un pulmón artificial. En otra realización, el paciente es un alcohólico. [0009] El paciente puede ser un animal, humano o no humano. Por ejemplo, el paciente puede ser cualquier mamífero, por ejemplo seres humanos, otros primates, cerdos, roedores tales como ratones y ratas, conejos, cobayas, hámsteres, vacas, caballos, gatos, perros, ovejas y cabras. La hepatitis puede ser el resultado de, o una persona puede considerarse con riesgo de padecer hepatitis debido a cualquiera de varios factores, por ejemplo infecciones, por ejemplo infecciones virales, por ejemplo infección con el virus de la hepatitis A, B, C, D, E y/o G; uso de alcohol (por ejemplo alcoholismo); uso de fármacos (por ejemplo uno o más fármacos descritos en el presente documento, por ejemplo acetaminofeno, anestésicos, fármacos antituberculosos, agentes antifúngicos, fármacos antidiabéticos, agentes neurolépticos y fármacos usados para tratar la infección por VIH y el SIDA); afecciones autoinmunes (por ejemplo hepatitis autoinmune); y/o procedimientos quirúrgicos. La composición farmacéutica puede estar en cualquier forma, por ejemplo, en forma gaseosa o líquida. [0010] El método incluye además administrar al paciente al menos uno de los siguientes tratamientos: inducir HO-1 o ferritina en el paciente; expresar HO-1 o ferritina recombinante en el paciente; y administrar una composición farmacéutica que comprende HO-1, bilirrubina, biliverdina, ferritina o apoferritina, hierro, desferoxamina o dextrano de 1 hierro al paciente. También se contempla el uso de CO y cualquiera de los agentes indicados anteriormente en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la hepatitis. [0011] En otra realización, la hepatitis (o el riesgo de hepatitis) no se produce por cirugía (por ejemplo, cirugía abdominal o de trasplante), endotoxinas bacterianas, choque séptico y/o inflamación sistémica. [0012] En otro aspecto, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la hepatitis en un paciente, que incluye identificar a un paciente que padece o tiene riesgo de padecer hepatitis (por ejemplo, un paciente al que se le ha diagnosticado hepatitis o riesgo de padecer hepatitis), proporcionar un recipiente que contiene un gas presurizado que comprende gas monóxido de carbono, liberar el gas presurizado desde el recipiente para formar una atmósfera que comprende gas monóxido de carbono, y exponer el paciente a la atmósfera, donde la cantidad de monóxido de carbono en la atmósfera es suficiente para tratar la hepatitis en el paciente. [0013] En otro aspecto más, la invención se refiere a un método para realizar una cirugía abdominal, por ejemplo trasplante de hígado, en un paciente, que incluye identificar a un paciente que necesita una cirugía abdominal, en el que la hepatitis es un riesgo de la cirugía abdominal; realizar la cirugía abdominal en el paciente y, antes, durante o después de la etapa de realización, hacer que el paciente inhale una cantidad de gas monóxido de carbono suficiente para reducir el riesgo de hepatitis en el paciente. También se contempla el uso de CO en la preparación de un medicamento, por ejemplo, un medicamento gaseoso o líquido, para uso en el tratamiento o prevención de hepatitis. [0014] La invención también se refiere a un método para tratar hepatitis en un paciente que padece o con riesgo de padecer hepatitis no producida por cirugía y/o endotoxinas, por ejemplo, hepatitis producida por cualquier factor descrito en el presente documento distinto de cirugía y/o endotoxinas. El método incluye identificar a un paciente que padece o con riesgo de padecer hepatitis no producida por cirugía y/o endotoxinas y administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una cantidad de monóxido de carbono eficaz para tratar la hepatitis en el paciente. [0015] También se incluye en la invención un método para administrar un fármaco de inducción de hepatitis (es decir, un fármaco hepatotóxico, por ejemplo isoniazida, metildopa, acetaminofeno, amiodarona o nitrofurantoína) a un paciente. El método incluye administrar el fármaco al paciente y antes, durante y/o después de administrar el fármaco, administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende monóxido de carbono en una cantidad eficaz para tratar la hepatitis en el paciente. [0016] El gas CO puede estar en mezcla con gas nitrógeno, con óxido nítrico y gas nitrógeno, o con gas que contiene oxígeno. El gas CO puede estar presente en la mezcla a una concentración de al menos aproximadamente un 0,025%, por ejemplo, de al menos aproximadamente un 0,05%, 0,10%, 0,50%, 1,0%, 2,0%, 10%, 50% o 90%. [0017] También se incluye en la invención el uso de CO en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de hepatitis. El medicamento puede usarse en un método para tratar hepatitis en un paciente que padece o con riesgo de padecer hepatitis de acuerdo con los métodos descritos en el presente documento. El medicamento puede estar en cualquier forma descrita en el presente documento, por ejemplo, una composición de CO líquida o gaseosa. [0018] A menos que se definan de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado entendido comúnmente por un experto en la materia a la que pertenece esta invención. A continuación se describen métodos y materiales adecuados, aunque en la puesta en práctica o ensayo de la presente invención pueden usarse... [Seguir leyendo]

1. Uso de monóxido de carbono para la preparación de una composición farmacéutica para tratar o prevenir la hepatitis en un paciente. 2. El uso de la reivindicación 1, en el que la composición farmacéutica está en forma gaseosa. 3. El uso de la reivindicación 1, en el que la composición farmacéutica se administra al paciente por vía oral, mediante inhalación o administración directa en la cavidad abdominal del paciente. 4. El uso de la reivindicación 1, en el que el paciente está infectado con un virus seleccionado del grupo que consiste en: virus de la hepatitis A; virus de la hepatitis B; virus de la hepatitis C; virus de la hepatitis D; virus de la hepatitis E; y virus de la hepatitis G. 5. El uso de la reivindicación 1, en el que el paciente es un alcohólico. 6. El uso de la reivindicación 1, en el que el tratamiento de la hepatitis comprende además administrar al paciente un tratamiento seleccionado del grupo que consiste en: aplazar o reducir la administración de fármacos inductores de hepatitis; y administrar corticosteroides o agentes antivirales al paciente. 7. El uso de la reivindicación 1, en el que la composición farmacéutica se administra al paciente por un pulmón artificial o un dispositivo extracorpóreo de intercambio de gases a través de una membrana. 8. El uso de la reivindicación 1, en el que la hepatitis se produce por exposición a un agente hepatotóxico. 9. El uso de la reivindicación 1, en el que la hepatitis no se produce por cirugía o endotoxinas. 10. El uso de la reivindicación 9, en el que el paciente padece o tiene riesgo de padecer hepatitis no producida por cirugía o endotoxinas. 11. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la composición farmacéutica se libera desde un recipiente que contiene la composición farmacéutica en forma de un gas presurizado que comprende gas monóxido de carbono, para formar una atmósfera que comprende gas monóxido de carbono; y el paciente se expone a la atmósfera. 12. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que la composición farmacéutica se administra al paciente antes, durante o después de administrar un fármaco hepatotóxico al paciente. 13. El uso de la reivindicación 12, en el que el fármaco hepatotóxico se selecciona del grupo que consiste en: isoniazida, metildopa, acetaminofeno, amiodarona y nitrofurantoína. 14. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que la composición farmacéutica está en forma gaseosa y el monóxido de carbono está presente en la composición gaseosa en una cantidad de 0,001 ppm a 3000 ppm. 15. Monóxido de carbono para uso para el tratamiento o la prevención de la hepatitis en un paciente. 16. Monóxido de carbono para el uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que (a) el monóxido de carbono está en una composición gaseosa; (b) el monóxido de carbono se administra al paciente por vía oral, mediante inhalación o administración directa en la cavidad abdominal del paciente; (c) el paciente está infectado con un virus seleccionado del grupo que consiste en: virus de la hepatitis A; virus de la hepatitis B; virus de la hepatitis C; virus de la hepatitis D; virus de la hepatitis E; y virus de la hepatitis G; (d) el paciente es un alcohólico, (e) la hepatitis se produce por exposición a un agente hepatotóxico; o (f) la hepatitis no se produce por cirugía o endotoxinas. 17. Monóxido de carbono para el uso de acuerdo con la reivindicación 15, donde el monóxido de carbono se administra al paciente antes, durante o después de administrar un fármaco hepatotóxico al paciente. 18. Monóxido de carbono para el uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el fármaco hepatotóxico se selecciona del grupo que consiste en: isoniazida, metildopa, acetaminofeno, amiodarona y nitrofurantoína. 19. El uso de la reivindicación 1, en el que la hepatitis es insuficiencia hepática aguda. 20. Monóxido de carbono para el uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que la hepatitis es insuficiencia hepática 18 aguda.   19     21   22   23   24     26   27   28   29     FIG. 12 31   32   33   34   FIG. 16   36   37   38   39     REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN Esta lista de referencias citadas por el solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido. Documentos de patentes citados en la descripción Literatura diferente de patentes citadas en la descripción 41