Método para producir un derivado de hidroxialquilalmidón con dos conectores.

Método para producir un derivado de hidroxialquilalmidón (HAS),

que comprende

a) hacer reaccionar hidroxialquilalmidón opcionalmente oxidado con un compuesto (D) que comprende al menos dos grupos funcionales -O-NH2 o una sal del mismo, y

b) hacer reaccionar el derivado de hidroxialquilalmidón obtenido en la etapa a) con un compuesto (L) que comprende al menos dos grupos funcionales W1 y W2 seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo aldehído, un grupo aldehído adecuadamente protegido, un grupo ceto y un grupo ceto adecuadamente protegido, en el que el compuesto (L) usado en la etapa b) tiene la estructura según fórmula (III)

W1-R9-W2 (III)

en la que R9 se selecciona de un enlace químico, preferiblemente un enlace sencillo, un alquileno sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, cíclico o lineal, saturado o insaturado, que contiene posiblemente heteroátomos en la cadena de alquileno, un arileno sustituido o no sustituido y un heteroarileno sustituido o no sustituido, un aralquileno sustituido o no sustituido, un alcarileno sustituido o no sustituido y un heteroarileno sustituido o no sustituido, un heteroaralquileno sustituido o no sustituido, y un alkheteroarileno sustituido o no sustituido.

Método para producir un derivado de hidroxialquilalmidón con dos conectores.

La invención se refiere a un método de producción de un derivado de hidroxialquilalmidón (HAS) , que comprende a) hacer reaccionar hidroxialquilalmidón opcionalmente oxidado con un compuesto (D) que comprende al menos dos grupos funcionales -O-NH2 o una sal del mismo, y b) hacer reaccionar el derivado de hidroxialquilalmidón obtenido en la etapa a) con un compuesto (L) que comprende al menos dos grupos funcionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo aldehído, un grupo aldehído adecuadamente protegido, un grupo ceto y un grupo ceto adecuadamente protegido. En particular, el compuesto (L) comprende al menos dos grupos funcionales W1 y W2 seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo aldehído, un grupo hemiacetal, -CH (OH) 2, un grupo acetal un grupo ceto y un grupo cetal. En el caso de que cualquier W1 o W2 o W1 y W2 sea un grupo ceto -C (O) -R, R se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en un alquilo sustituido

o no sustituido, ramificado o no ramificado, cíclico o lineal, saturado o insaturado y un grupo arilo sustituido o no sustituido. Adicionalmente, la presente invención se refiere a derivados de hidroxialquilalmidón, en particular derivados de hidroxietilalmidón, que pueden obtenerse y/o se obtienen mediante dicho método, y al uso de los mismos. Además, la presente invención se refiere a derivados de hidroxialquilalmidón específicos, en particular derivados de hidroxietilalmidón como tales.

El hidroxialquilalmidón (HAS) , en particular hidroxietilalmidón (HES) , es un derivado sustituido del polímero de hidratos de carbono que se produce de manera natural amilopectina, que está presente en el almidón de maíz a una concentración de hasta el 95% en peso, y se degrada mediante la alfa-amilasa en el cuerpo. HES, en particular, presenta propiedades biológicas ventajosas y se usa como agente de reemplazo del volumen sanguíneo y en terapia de hemodilución en la práctica clínica (Sommermeyer et al., 1987, Krankenhauspharmazie, 8 (8) , 271-278; Weidler et al., 1991, Arzrieimittelforschung/Drug Res., 41, 494-498) .

Se describen en la técnica algunos modos de producción de un derivado de hidroxietilalmidón.

El documento DE 26 16 086 da a conocer la conjugación de hemoglobina con hidroxietilalmidón en la que, en una primera etapa, un agente de reticulación, por ejemplo bromociano, se une a hidroxietilalmidón y posteriormente se une hemoglobina al producto intermedio.

Un campo importante en el que se usa HES es la estabilización de polipéptidos que se aplican, por ejemplo, al sistema circulatorio con el fin de obtener un efecto fisiológico particular. Un ejemplo específico de estos polipéptidos es la eritropoyetina, una glicoproteína ácida de aproximadamente 34.000 kDa que es esencial en la regulación del nivel de glóbulos rojos en la circulación.

Un problema bien conocido con la aplicación de polipéptidos y enzimas es que estas proteínas presentan a menudo una estabilidad no satisfactoria. Especialmente, la eritropoyetina tiene una semivida plasmática relativamente corta (Spivak y Hogans, 1989, Blood 73, 90; McMahon et al., 1990, Blood 76, 1718) . Esto significa que los niveles plasmáticos terapéuticos se pierden rápidamente y deben llevarse a cabo administraciones intravenosas repetidas. Además, en ciertas circunstancias, se observa una respuesta inmunitaria contra los péptidos.

Se acepta generalmente que la estabilidad de los polipéptidos puede mejorarse y que la respuesta inmunitaria contra estos polipéptidos se reduce cuando los polipéptidos se acoplan a moléculas poliméricas.

El documento WO 94/28024 da a conocer que polipéptidos fisiológicamente activos modificados con polietilenglicol (PEG) presentan una inmunogenicidad y antigenicidad reducida y circulan en el torrente sanguíneo considerablemente durante más tiempo que proteínas no conjugadas, es decir, tienen una tasa de aclaramiento más larga. Sin embargo, los conjugados de PEG-fármaco presentan varias desventajas, por ejemplo no presentan una estructura natural que pueda ser reconocida por elementos de rutas de degradación in vivo. Por tanto, aparte de conjugados de PEG, se han producido otros conjugados y polimerizados de proteínas.

El documento WO 02/080979 da a conocer compuestos que comprenden un conjugado de un agente activo y un hidroxialquilalmidón en el que el agente activo y el hidroxialquilalmidón están unidos o bien directamente o bien mediante un compuesto conector. En lo que se refiere al enlace directo, la reacción del agente activo y el hidroxialquilalmidón se lleva a cabo en un medio acuso que comprende al menos el 10% en peso de agua. No se proporcionan ejemplos que se refieran a un derivado de hidroxialquilalmidón que se une a un grupo carbonilo comprendido en el reactivo activo, ni un grupo aldehído o ceto ni un grupo acetal o hemiacetal.

El documento WO 03/074087 da a conocer conjugados de hidroxialquilalmidón-proteína en los que la unión entre la molécula de hidroxialquilalmidón y la proteína es covalente y es el resultado de un acoplamiento de un aldehído terminal o un grupo funcional que resultaba de la reacción del grupo aldehído con un grupo funcional de una proteína.

El documento WO 03/074088 da a conocer conjugados de hidroxialquilalmidón con un compuesto de bajo peso molecular en el que la unión entre el hidroxialquilalmidón y el compuesto de bajo peso molecular es covalente y es el resultado de un acoplamiento de un aldehído terminal o un grupo funcional que resultaba de la reacción del grupo aldehído con un grupo funcional del compuesto de bajo peso molecular.

El documento WO 2005/014024 da a conocer polímeros funcionalizados mediante un grupo aminooxilo o un derivado del mismo, conjugados, en el que los polímeros funcionalizados están acoplados covalentemente con una proteína mediante un grupo de unión de oxima, un procedimiento para preparar los polímeros funcionalizados, un procedimiento para preparar los conjugados, polímeros funcionalizados tal como pueden obtenerse mediante el procedimiento de la presente invención, conjugados tal como pueden obtenerse mediante el procedimiento y composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un conjugado y el uso de dichos conjugados y composición para la profilaxis o terapia del cuerpo humano o animal.

El documento WO 2005/092390 da a conocer conjugados de hidroxialquilalmidón y una proteína en la que se forman estos conjugados mediante un enlace covalente entre el hidroxialquilalmidón o un derivado del hidroxialquilalmidón y la proteína y un método de producción de estos conjugados y el uso de estos conjugados.

El documento WO 2004/024777 da a conocer derivados de hidroxialquilalmidón, particularmente derivados de hidroxialquilalmidón que pueden obtenerse mediante un procedimiento en el que se hace reaccionar hidroxialquilalmidón con un grupo amino primario o secundario de un compuesto conector. Según una realización especialmente preferida, el documento WO 2004/024777 da a conocer derivados de hidroxialquilalmidón que pueden obtenerse mediante un procedimiento según el cual se hace reaccionar hidroxialquilalmidón con un grupo amino primario o secundario de un compuesto conector y el producto de reacción resultante se hace reaccionar con un polipéptido, preferiblemente con una glicoproteína y de manera especialmente preferible con eritropoyetina, mediante al menos otro grupo reactivo del compuesto conector. Un hidroxialquilalmidón que se prefiere especialmente es hidroxietilalmidón. Según el documento WO 2004/024777, el hidroxialquilalmidón y preferiblemente el hidroxietilalmidón se hace reaccionar con el compuesto conector en su extremo reductor que no se oxida antes de la reacción.

El compuesto WO 2004/024776 da a conocer derivados de hidroxialquilalmidón, particularmente derivados de hidroxialquilalmidón que pueden obtenerse mediante un procedimiento en el que se hace reaccionar hidroxialquilalmidón con un grupo amino primario o secundario de un compuesto de reticulación o con dos compuestos de reticulación en el que el derivado de hidroxialquilalmidón resultante tiene al menos un grupo funcional X que puede hacerse reaccionar con un grupo funcional Y de un compuesto adicional y en el que este grupo Y es un grupo aldehído, un grupo ceto, un grupo hemiacetal, un grupo acetal o un grupo tio. Según una realización especialmente preferida, el documento WO 2004/024776... [Seguir leyendo]

en la que HAS’ es el resto de la molécula de hidroxialquilalmidón y R1, R2 y R3 son independientemente 20 hidrógeno o un grupo hidroxialquilo lineal o ramificado.

3. Método según la reivindicación 2, en el que R1, R2 y R3 son independientemente un grupo (CH2CH2O) n-H, en el que n es un número entero, preferiblemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6.

4. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el hidroxialquilalmidón es hidroxietilalmidón.

5. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el hidroxialquilalmidón no se oxida antes de la reacción con el compuesto (D) o una sal del mismo en la etapa a) .

6. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto (L) comprende al menos dos grupos funcionales W1 y W2 seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo aldehído, un grupo hemiacetal, -CH (OH) 2, un grupo acetal, un grupo ceto y un grupo cetal,

preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en un grupo hemiacetal, -CH (OH) 2, un grupo acetal, un grupo cetal y el grupo -C (O) -R, en el que R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, un alquilo sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, cíclico o lineal, saturado o insaturado y un grupo arilo sustituido o no sustituido, en el que, en el caso de que el grupo -C (O) -R sea un grupo ceto, el residuo R se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y arilo C6-C14, incluso más

preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y terc-butilo opcionalmente sustituido, preferiblemente no sustituido.

7. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el hidroxialquilalmidón se hace reaccionar con el compuesto (D) o una sal del mismo en un extremo reductor del hidroxialquilalmidón, que no se oxida antes de la reacción en la etapa a) .

8. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto (D) o una sal del mismo se hace reaccionar mediante al menos uno de los al menos dos grupos funcionales -O-NH2 con un grupo aldehído y/o hemiacetal del hidroxialquilalmidón en la etapa a) .

9. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto (D) o una sal del mismo

se hace reaccionar mediante al menos uno de los al menos dos grupos funcionales -O-NH2 con un extremo reductor del hidroxialquilalmidón y en el que el hidroxialquilalmidón no se oxida antes de la reacción en la etapa a) .

10. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la etapa a) comprende adicionalmente que el derivado de hidroxialquilalmidón obtenido se reduzca antes de la etapa b) .

11. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto (L) se hace reaccionar mediante al menos uno de los al menos dos grupos funcionales W1 y W2 con al menos uno de los grupos funcionales H2N-O- del derivado de hidroxialquilalmidón obtenido en la etapa a) o una sal del mismo.

12. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto (D) usado en la etapa a) tiene la estructura según fórmula (II)

H2N-O-R4-O-NH2 (II)

o una sal del mismo en el que R4 se selecciona de un alquileno sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, cíclico o lineal, saturado o insaturado, que contiene posiblemente heteroátomos en la cadena de alquileno, un arileno sustituido o no sustituido, un aralquileno sustituido o no sustituido, un alcarileno sustituido o no sustituido, y un heteroarileno sustituido o no sustituido, un heteroaralquileno sustituido o no sustituido, y un alkheteroarileno sustituido o no sustituido.

13. Método según la reivindicación 12, en el que R4 se selecciona del grupo que consiste en alquileno C1-C12,

arileno C6-C14 y -[ (CR5R6) mO]n[CR7R8]o-, en el que

R5, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y

arilo,

m es de 2 a 4; n es de 0 a 20; y

o es de 0 a 20, en el en el caso de que n sea 0, o no es 0.

14. Método según la reivindicación 13, en el que R4 en el compuesto (D) es -[ (CR5R6) mO]n[CR7R8]o-, en el que R5, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 y arilo C6-C14,

m es 2;

n es 1; y

o es 2.

15. Método según la reivindicación 14, en el que el compuesto (D) usado en la etapa a) es

o una sal del mismo.

16. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que R9 es un arileno sustituido o no sustituido

o alquileno sustituido o no sustituido, en particular en el que R9 es un arileno C6-C14 no sustituido o - (CH2) n-, siendo n preferiblemente 1 - 6, preferiblemente fenileno.

17. Método según la reivindicación 16, en el que R9 es un arileno C6-C14 no sustituido.

18. Método según la reivindicación 17, en el que el compuesto (L) usado en la etapa b) es

19. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la etapa b) comprende adicionalmente que el derivado de hidroxialquilalmidón obtenido se reduzca.

20. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el derivado de hidroxialquilalmidón obtenido en la etapa b)

c) se hace reaccionar con al menos un agente biológicamente activo.

21. Método según la reivindicación 20, en el que el al menos un agente biológicamente activo usado en la etapa c) comprende al menos un grupo funcional NH2.

22. Método según cualquiera de las reivindicaciones 20 ó 21, en el que el al menos un agente biológicamente activo usado en la etapa c) se selecciona del grupo que consiste en un péptido, polipéptido, una proteína y un derivado, fragmento o mimético funcional del polipéptido o la proteína.

23. Método según la reivindicación 22, en el que el polipéptido se selecciona del grupo que consiste en eritropoyetina (EPO) , tal como EPO humana recombinante (rhEPO) o un mimético de EPO, factores estimulantes de colonias (CSF) , tales como G-CSF como G-CSF humano recombinante (rhG-CSF) , interferón alfa (IFN alfa) , interferón beta (IFN beta) o interferón gamma (IFN gamma) , tal como IFN alfa e IFN beta como IFN alfa o IFN beta humano recombinante (rhIFN alfa o rhIFN beta) , interleucinas, por ejemplo IL-1 a IL-18 tal como IL-2 o IL-3 como IL-2 o IL-3 humana recombinante (rhIL-2 o rhIL-3) , proteínas séricas tales como factores de coagulación II-XIII como factor VIII, factor VII, factor IX, factor II, factor III, factor IV, factor V, factor VI, factor X, factor XI, factor XII, factor XIII, alfa-1-antitripsina (A1AT) , proteína C activada (APC) , activadores del plasminógeno tales como activador del plasminógeno de tipo tisular (tPA) , tal como activador del plasminógeno tisular humano (hTPA) , AT III tal como AT III humano recombinante (rhAT III) , mioglobina, albúmina tal como albúmina sérica bovina (BSA) , factores de crecimiento, tales como factor de crecimiento epidérmico (EGF) , factor de crecimiento de trombocitos (PDGF) , factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) , factor de crecimiento derivado del cerebro (BDGF) , factor de crecimiento nervioso (NGF) , factor de crecimiento de células B (BCGF) , factor de crecimiento neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) , factor neurotrófico ciliar (CNTF) , factores de crecimiento transformante tales como TGF alfa o TGF beta, BMP (proteínas morofogenéticas óseas) , hormonas del crecimiento tales como hormona del crecimiento humana, factores de necrosis tumoral tales como TNF alfa o TNF beta, somatostatina, somatotropina, somatomedinas, hemoglobina, hormonas o prohormonas tales como insulina, gonadotropina, hormona estimulante de melanocitos (alfa-MSH) , triptorelina, hormonas hipotalámicas tales como hormonas antidiuréticas (ADH y oxitocina así como hormonas liberadoras y hormonas inhibidoras de la liberación, hormona paratiroidea, hormonas tiroideas tales como tiroxina, tirotropina, tiroliberina, calcitonina, glucagón, péptidos similares a glucagón (GLP-1, GLP-2 etc.) , exendinas tales como exendina4, leptina, vasopresina, gastrina, secretina, integrinas, hormonas glicoproteicas (por ejemplo LH, FSH etc.) , hormonas estimulantes de melanocitos, lipoproteínas y apo-lipoproteínas tales como apo-B, apo-E, apo-La, inmunoglobulinas tales como IgG, IgE, IgM, IgA, IgD y fragmentos de las mismas, hirudina, inhibidor de la ruta tisular, proteínas vegetales tales como lectina o ricina, veneno de abejas, veneno de serpiente, inmunotoxinas, antígeno E, inhibidor de alfa-proteinasa, alérgeno de ambrosía, melanina, proteínas de oligolisina, proteínas RGD o receptores opcionalmente correspondientes para una de estas proteínas; prolactina o un mutante de la misma, tal como G129R, en el que el aminoácido de tipo natural en la posición 129, glicina, se reemplaza por arginina y un fragmento o derivado funcional de cualquiera de estas proteínas o receptores.

24. Método según la reivindicación 23, en el que el polipéptido se selecciona del grupo que consiste en eritropoyetina (EPO) , tal como EPO humana recombinante (rhEPO) , factores estimulantes de colonias (CSF) , tales como G-CSF humano recombinante (rhG-CSF) , interferón alfa (IFN alfa) , interferón beta (IFN beta) , interferón gamma (IFN gamma) , tal como IFN alfa o IFN beta humano recombinante (rhIFN alfa o rhIFN beta) , A1AT y factor IX.

25. Método según la reivindicación 24, en el que el polipéptido es IFN alfa.

26. Método según la reivindicación 24, en el que el polipéptido es G-CSF.

27. Método según la reivindicación 24, en el que el polipéptido es EPO.

28. Método según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 27, en el que el derivado de hidroxialquilalmidón obtenido en la etapa b) se hace reaccionar en la etapa c) con el al menos un agente biológicamente activo mediante al menos uno de los grupos funcionales W1 y W2 introducidos en el derivado de

hidroxialquilalmidón a través del compuesto (L) en la etapa b) .

29. Método según la reivindicación 28, en el que el derivado de hidroxialquilalmidón obtenido en la etapa b) se hace reaccionar en la etapa c) mediante el al menos un grupo funcional -NH2 del agente biológicamente activo con al menos uno de los grupos funcionales W1 y W2 introducidos en el derivado de hidroxialquilalmidón a través del compuesto (L) en la etapa b) .

30. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 21 a 29, en el que el al menos un grupo funcional NH2 comprendido en el al menos un agente biológicamente activo usado en la etapa c) es el grupo funcional N-terminal -NH2 de un polipéptido o una proteína.

31. Método según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 30, en el que la etapa c) se realiza en condiciones de reacción para una aminación reductora.

32. Método según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 31, en el que la etapa c) se realiza con un agente reductor, preferiblemente con un borano, en particular con NaCNBH3.

33. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 20 a 32, en el que en la etapa c) la razón molar de derivado de hidroxialquilalmidón obtenido en la etapa b) con respecto a agente biológicamente activo es de desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 100:1 equivalentes, basándose en el peso

molecular promedio en peso (Mw) del derivado de hidroxialquilalmidón obtenido en la etapa b) .

34. Método según la reivindicación 33, en el que la razón es de desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 20:1.

35. Método según cualquiera de las reivindicaciones 31 a 34, en el que la concentración del derivado de

hidroxialquilalmidón obtenido en la etapa b) usado en la etapa c) es superior a aproximadamente el 10% 25 m/v.

36. Método según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 35, en el que la temperatura en la etapa c) es de desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 25ºC.

37. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que en la etapa a) el hidroxialquilalmidón

que no se oxida se hace reaccionar en un extremo reductor del hidroxialquilalmidón con el compuesto (D) 30 que es

mediante uno de los grupos funcionales -O-NH2, y

en la etapa b) el derivado de hidroxialquilalmidón obtenido en la etapa b) se hace reaccionar mediante el grupo funcional -O-NH2 con uno de los grupos funcionales -CH=O del compuesto (L) que es

38. Método según la reivindicación 37, en el que el derivado de hidroxialquilalmidón obtenido en la etapa b) se hace reaccionar con IFN alfa en la etapa c) en condiciones para la aminación reductora, en particular en presencia de NaCNBH3.

39. Derivado de hidroxialquilalmidón que puede obtenerse mediante un método según cualquiera de las 40 reivindicaciones 1 a 38.

40. Derivado de HAS, preferiblemente derivado de HES, según la estructura

y/o la estructura de anillo correspondiente

y/o

en el que, más preferiblemente, HES tiene un peso molecular medio de desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 1000 kDa, más preferiblemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 800 kDa, más preferiblemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 500 kDa, más 10 preferiblemente desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 400 kDa, más preferiblemente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 300 kDa, más preferiblemente desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 200 kDa, en particular desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 150 kDa, una sustitución molar de 0, 1 a 3, preferiblemente de 0, 4 a 1, 3, tal como 0, 4, 0, 5, 0, 6, 0, 7 0, 8, 0, 9, 1, 0, 1, 1, 1, 2 ó 1, 3, y una razón de sustitución C2 : C6 de preferiblemente en el intervalo de desde 2 hasta 20,

más preferiblemente en el intervalo de desde 2 hasta 15 e incluso más preferiblemente en el intervalo de desde 3 hasta 12; en el que HAS’ es el resto de la molécula de hidroxialquilalmidón y R1, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, un grupo hidroxialquilo lineal o ramificado o el grupo

- [ (CR1R2) mO]n[CR3R4]o-OH

en el que R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y grupo 20 alquilo, preferiblemente hidrógeno y grupo metilo,

m es de 2 a 4, en el que los residuos R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes en los m grupos CR1R2;

n es de 0 a 20, preferiblemente de 0 a 4;

o es de 2 a 20, preferiblemente de 2 a 4, en el que los residuos R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes en los o grupos CR3R4;

en el que R4 se selecciona de un alquileno sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, cíclico o lineal, saturado o insaturado, que contiene posiblemente heteroátomos en la cadena de alquileno, un arileno sustituido o no sustituido, un aralquileno sustituido o no sustituido, un alcarileno sustituido o no sustituido, y un heteroarileno sustituido o no sustituido, un heteroaralquileno sustituido o no sustituido, y un alkheteroarileno sustituido o no sustituido;

y/o la estructura de anillo correspondiente

y/o

y/o

y/o

y/o la estructura de anillo correspondiente

en el que, más preferiblemente, HES tiene un peso molecular medio de desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 1000 kDa, más preferiblemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 800 kDa, más preferiblemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 500 kDa, más preferiblemente desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 400 kDa, más preferiblemente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 300 kDa, más preferiblemente desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 200 kDa, en particular desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 150 kDa, una sustitución molar de 0, 1 a 3, preferiblemente de 0, 4 a 1, 3, tal como 0, 4, 0, 5, 0, 6, 0, 7 0, 8, 0, 9, 1, 0, 1, 1, 1, 2 ó 1, 3, y una razón de sustitución C2 : C6 de preferiblemente en el intervalo de desde 2 hasta 20, más preferiblemente en el intervalo de desde 2 hasta 15 e incluso más preferiblemente en el intervalo de desde 3 hasta 12; en el que HAS’ es el resto de la molécula de hidroxialquilalmidón y R1, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, un grupo hidroxialquilo lineal o ramificado o el grupo

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