Método para preparar una composición farmacéutica de partículas submicrónicas de paclitaxel o docetaxel,

siendo la solubilidad del paclitaxel o docetaxel mayor en un primer disolvente miscible en agua que en unsegundo disolvente que es acuoso, incluyendo el método los pasos de:

i) mezclar un primer modificador superficial que comprende un fosfolípido conjugado con un polímerosoluble en agua o hidrófilo en el primer disolvente miscible en agua o en el segundo disolvente o enambos, el primer disolvente miscible en agua y el segundo disolvente;

ii) mezclar un segundo modificador superficial seleccionado de entre el grupo consistente en agentestensioactivos aniónicos, catiónicos, no iónicos y modificadores biológicos con actividad superficial, en elprimer disolvente miscible en agua o en el segundo disolvente o en ambos, el primer disolvente misciblecon agua y el segundo disolvente;

iii) disolver el paclitaxel o el docetaxel en el primer disolvente miscible en agua para formar una solución;

iv) mezclar la solución con el segundo disolvente para definir una pre-suspensión de partículas; y

v) homogeneizar la pre-suspensión para formar una suspensión de partículas pequeñas con un tamaño departícula efectivo medio inferior a aproximadamente 1.000 nm.

Método para preparar partículas submicrónicas de paclitaxel o docetaxel

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Campo técnico

La presente invención se refiere a la formación de partículas submicrónicas de paclitaxel o docetaxel por precipitación de paclitaxel o docetaxel en un medio acuoso para formar una pre-suspensión, seguida de homogeneización. Como revestimiento para las partículas se emplean agentes tensioactivos con fosfolípidos conjugados con polímeros solubles en agua o hidrófilos, tales como polietilenglicol (PEG) . En general, las partículas producidas tienen un tamaño de partícula medio inferior a aproximadamente 1.000 nm y no se solubilizan de forma rápida.

Antecedentes de la técnica

Cada vez existe mayor cantidad de compuestos orgánicos formulados con el fin de un efecto terapéutico o diagnóstico que son insolubles o poco solubles en solución acuosa. Estos fármacos plantean problemas en cuanto a su administración por las vías de administración descritas. Los compuestos insolubles en agua pueden tener ventajas significativas cuando se formulan en forma de suspensión estable de partículas submicrónicas. Un control preciso del tamaño de partícula es esencial para el uso seguro y eficaz de estas formulaciones. Las partículas deben tener un diámetro inferior a siete micras para atravesar de forma segura los capilares sin provocar embolias (Allen y col., 1987; Davis y Taube, 1978; Schroeder y col., 1978; Yokel y col., 1981) . Una solución a este problema es la producción de partículas pequeñas del fármaco candidato insoluble generando una suspensión de micropartículas o nanopartículas. De este modo, fármacos que previamente no se podían formular en un sistema de base acuosa se pueden adecuar para la administración intravenosa. La idoneidad para la administración intravenosa implica un pequeño tamaño de partícula (< 7 µm) , baja toxicidad (de los componentes de la formulación o de disolventes residuales tóxicos) y biodisponibilidad de las partículas del fármaco después de la administración.

Las preparaciones de partículas pequeñas de fármacos insolubles en agua también pueden ser adecuadas para la administración oral, pulmonar, tópica, oftálmica, nasal, bucal, rectal, vaginal, transdérmica u otras vías de administración. El pequeño tamaño de las partículas mejora la tasa de disolución del fármaco, mejorando con ello su biodisponibilidad y potencialmente sus perfiles de toxicidad. En caso de administración por estas vías, puede ser deseable disponer de partículas con un tamaño entre 5 y 100 µm, dependiendo de la vía de administración, la formulación, la solubilidad y la biodisponibilidad del fármaco. Por ejemplo, para la administración oral es deseable disponer de un tamaño de partícula inferior a aproximadamente 7 µm. Para la administración pulmonar, preferentemente las partículas tienen un tamaño inferior a aproximadamente 10 µm.

El documento WO 99/59550 describe una composición particulada donde las partículas consisten en un núcleo de un compuesto poco hidrófilo/poco lipófilo, por ejemplo un derivado de paclitaxel, rodeado por un conjugado hidrófilo/hidrófobo. Las partículas se pueden preparar disolviendo el compuesto núcleo y el conjugado en un disolvente orgánico, tal como etanol, para formar una solución que posteriormente se añade a una solución acuosa adecuada.

El documento WO 2004/082659 describe un procedimiento para preparar partículas pequeñas de un compuesto orgánico, tal como un fármaco. El procedimiento consiste en disolver el compuesto orgánico en un primer disolvente miscible en agua para formar una solución, que después se mezcla con un segundo disolvente para formar una presuspensión de partículas. Entonces, la pre-suspensión se trata mediante aportación de energía.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona un método para preparar una composición farmacéutica de partículas submicrónicas de paclitaxel o docetaxel de acuerdo con la reivindicación 1 y una composición farmacéutica obtenible mediante dicho método según la reivindicación 33.

Preferentemente, las partículas tienen un tamaño de partícula efectivo medio inferior a aproximadamente 400 nm, de forma especialmente preferente inferior a 200 nm y de forma totalmente preferente inferior a aproximadamente 150 nm.

En una realización preferente, el polímero soluble en agua o hidrófilo que se conjuga con el fosfolípido es polietilenglicol (PEG) . Opcionalmente, se puede mezclar un segundo modificador superficial en el primer disolvente miscible en agua, o en el segundo disolvente, o en ambos el primer disolvente miscible en agua y el segundo disolvente. Un segundo modificador superficial preferente es un poloxámero.

En una realización, la homogeneización se realiza a aproximadamente 30ºC o a mayor temperatura.

Los métodos pueden incluir además la retirada del primer disolvente miscible en agua o de toda la fase líquida de la suspensión. En una realización preferente, el primer disolvente miscible en agua se retira simultáneamente con la homogeneización.

El método también puede incluir la esterilización de la composición.

En una realización preferente, las partículas son insolubles.

En otra realización preferente, las partículas no forman agregados bajo condiciones de solicitación ni durante el almacenamiento.

Estos y otros aspectos y características de la presente invención se describen posteriormente con referencia a las siguientes figuras y la descripción adjunta.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

FIG. 1: representación esquemática de un método de la presente invención.

FIG. 2: representación esquemática de otro método de la presente invención.

FIG. 3: muestra la disolución de dos formulaciones de partículas submicrónicas de paclitaxel.

FIG. 4: muestra el efecto de diversas condiciones de obtención en el tamaño de las partículas submicrónicas de paclitaxel.

FIG. 5: muestra el efecto del almacenamiento sobre el tamaño de partículas submicrónicas de paclitaxel.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención se puede llevar a cabo de muy diversas formas diferentes. Posteriormente se describen realizaciones preferentes de la invención, entendiéndose que la presente descripción se ha de considerar como ilustrativa de los principios de la invención y que no están concebidas para limitar los amplios aspectos de la invención a las realizaciones ilustradas.

Preferentemente, el compuesto orgánico o el compuesto farmacéuticamente activo es poco soluble en agua. La expresión “poco soluble en agua” se refiere a una solubilidad en agua para el compuesto inferior a aproximadamente 10 mg/ml, preferentemente inferior a 1 mg/ml. Estos agentes poco solubles en agua son más adecuados para preparaciones en suspensión acuosa, dado que existen alternativas limitadas para formular estos agentes en medio acuoso.

La presente invención también se puede poner en práctica con compuestos farmacéuticamente activos solubles en agua encerrándolos en una matriz soporte sólida (por ejemplo de un copolímero de polilactida-poliglicolida, albúmina, almidón) o encapsulándolos en una vesícula circundante impermeable al compuesto farmacéutico. Esta vesícula de encapsulado puede consistir en un revestimiento polimérico, por ejemplo de poliacrilato. Además, las partículas pequeñas preparadas a partir de estos agentes farmacéuticos solubles en agua se pueden modificar para mejorar su estabilidad química y para controlar las propiedades farmacocinéticas de los agentes gracias al control de la liberación de los mismos desde las partículas.

Las partículas de la presente invención tienen un tamaño de partícula efectivo medio generalmente inferior a aproximadamente 100 µm, medido por métodos de dispersión de luz dinámicos, por ejemplo espectroscopía de fotocorrelación, difracción láser, dispersión de luz láser de ángulo bajo (low-angle laser light scattering -LALLS) , dispersión de luz láser de ángulo medio (medium-angle laser light scattering -MALLS) , métodos de oscurecimiento de luz (por ejemplo el método de Coulter) , reología o microscopía (óptica o electrónica) . No obstante,... [Seguir leyendo]

1. Método para preparar una composición farmacéutica de partículas submicrónicas de paclitaxel o docetaxel, siendo la solubilidad del paclitaxel o docetaxel mayor en un primer disolvente miscible en agua que en un segundo disolvente que es acuoso, incluyendo el método los pasos de:

i) mezclar un primer modificador superficial que comprende un fosfolípido conjugado con un polímero soluble en agua o hidrófilo en el primer disolvente miscible en agua o en el segundo disolvente o en ambos, el primer disolvente miscible en agua y el segundo disolvente;

ii) mezclar un segundo modificador superficial seleccionado de entre el grupo consistente en agentes tensioactivos aniónicos, catiónicos, no iónicos y modificadores biológicos con actividad superficial, en el primer disolvente miscible en agua o en el segundo disolvente o en ambos, el primer disolvente miscible con agua y el segundo disolvente;

iii) disolver el paclitaxel o el docetaxel en el primer disolvente miscible en agua para formar una solución;

iv) mezclar la solución con el segundo disolvente para definir una pre-suspensión de partículas; y

v) homogeneizar la pre-suspensión para formar una suspensión de partículas pequeñas con un tamaño de partícula efectivo medio inferior a aproximadamente 1.000 nm.

2. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque el fosfolípido es natural o sintético.

3. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque el fosfolípido es fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, diacil-glicero-fosfoetanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, lisofosfolípidos, fosfolípido de huevo o de semillas de soja o combinaciones de los mismos.

4. Método según la reivindicación 3, caracterizado porque la diacil-glicero-fosfoetanolamina se selecciona de entre el grupo consistente en dimiristoil-glicero-fosfoetanolamina (DMPE) , dipalmitoil-glicerofosfoetanolamina (DPPE) , diestearoil-glicero-fosfoetanolamina (DSPE) y dioleolil-glicero-fosfoetanolamina (DOPE) .

5. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque el polímero soluble o hidrófilo que se conjuga con el fosfolípido es polietilenglicol (PEG) .

6. Método según la reivindicación 5, caracterizado porque el PEG se selecciona de entre el grupo consistente en PEG 350, PEG 550, PEG 750, PEG 1000, PEG 2000, PEG 3000 y PEG 5000.

7. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque el polímero soluble en agua o hidrófilo que se conjuga con el fosfolípido se selecciona de entre el grupo consistente en dextrano, metacrilato de hidroxipropilo (HPMA) y poliglutamato.

8. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque el segundo modificador superficial es un copolímero de oxietileno y oxipropileno.

9. Método según la reivindicación 8, caracterizado porque el copolímero de oxietileno y oxipropileno es un copolímero en bloques.

10. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque el modificador superficial es poloxámero.

11. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque el primer disolvente miscible en agua es N-metil-2pirrolidinona.

12. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque la homogeneización se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 30ºC o superior.

13. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque las partículas pequeñas tienen un tamaño de partícula efectivo medio inferior a aproximadamente 400 nm.

14. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque las partículas pequeñas tienen un tamaño de partícula efectivo medio inferior a aproximadamente 200 nm.

15. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque las partículas pequeñas tienen un tamaño de partícula efectivo medio inferior a 150 nm.

16. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque adicionalmente comprende la esterilización de la composición.

17. Método según la reivindicación 16, caracterizado porque la esterilización de la composición incluye el filtrado estéril de la solución y el segundo disolvente antes de la mezcla y la realización de los pasos posteriores bajo condiciones asépticas.

18. Método según la reivindicación 16, caracterizado porque la esterilización de la composición incluye el filtrado estéril de las partículas.

19. Método según la reivindicación 16, caracterizado porque la esterilización incluye esterilización térmica.

20. Método según la reivindicación 19, caracterizado porque la esterilización térmica se realiza con calor dentro del homogeneizador, sirviendo el homogeneizador como fuente de calentamiento y presión para la esterilización.

21. Método según la reivindicación 16, caracterizado porque la esterilización incluye irradiación gamma.

22. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque adicionalmente comprende la retirada del primer disolvente miscible en agua de la suspensión.

23. Método según la reivindicación 22, caracterizado porque la retirada del primer disolvente miscible en agua se realiza por filtración.

24. Método según la reivindicación 23, caracterizado porque la filtración se lleva a cabo por ultrafiltración de corriente transversal.

25. Método según la reivindicación 22, caracterizado porque la retirada del primer disolvente miscible en agua se realiza se realiza simultáneamente con la homogeneización.

26. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque adicionalmente comprende la eliminación de la fase líquida de la suspensión para formar un polvo seco de partículas.

27. Método según la reivindicación 26, caracterizado porque la eliminación de la fase líquida se realiza mediante un método seleccionado de entre el grupo consistente en evaporación, evaporación rotatoria, liofilización, criodesecación, diafiltración, centrifugación, fraccionamiento por campo de fuerza, filtración a alta presión y ósmosis inversa.

28. Método según la reivindicación 26, caracterizado porque adicionalmente comprende la adición de un diluyente al polvo seco.

29. Método según la reivindicación 28, caracterizado porque el diluyente es adecuado para la administración parenteral de las partículas.

30. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque la composición se formula para la administración por una vía seleccionada de entre el grupo consistente en: parenteral, oral, pulmonar, tópica, oftálmica, nasal, bucal, rectal, vaginal y transdérmica.

31. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque las partículas son insolubles.

32. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque las partículas no forman agregados bajo condiciones de solicitación ni durante el almacenamiento.

33. Composición farmacéutica de partículas submicrónicas de paclitaxel o de docetaxel obtenida mediante el método según la reivindicación 1.

34. Composición farmacéutica según la reivindicación 33, caracterizada porque las partículas submicrónicas son de paclitaxel.

FIG. 1: Método A

Fármaco + disolvente miscible

Producto cristalino estable

líquido superenfriado

Separación de

PASOS OPCIONALES

sobrenadante

(por ejp. por

centrifugación) Recarga de diluyente

Residuo sólido

Fármaco + disolvente + agente (s) tensioactivo (s)

Producto cristalino estable

Separación de sobrenadante (por ejp. por centrifugación)

Agua+agente (s) Solución tensioactivo (s) +tampón/ concentrada tampones opcionales Suspensión de partículas amorías,

homogeneización

partículas semicristalinas y/o

Recarga de diluyente

Residuo sólido Solución conc.

Agua + agente (s) de fármaco tensioactivo (s)

homogeneización

Suspensión amoría o semicristalina PASOS OPCIONALES

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FIG. 3: Disolución de dos formulaciones de paclitaxel submicrónico

FIG. 4: Efecto de diversas condiciones de solicitación en el tamaño de partículas submicrónicas de paclitaxel

FIG. 5: Efecto del almacenamiento en el tamaño de partículas submicrónicas de paclitaxel