Una composición para usar en la profilaxis o el tratamiento de la inflamación o una enfermedad autoinmunitaria,

en la que la composición comprende 17α-etinilandrost-5-eno-3ß,7ß,17ß-triol y uno o más excipientes.

Medicamentos y usos.

Antecedentes de la invención

Una serie de factores contribuyen al establecimiento y mantenimiento de muchos trastornos autoinmunitarios e inflamatorios crónicos. A menudo, la etiología de dichos trastornos no se entiende bien. El factor de necrosis tumoral a (TNFa) es una citoquina que es liberada principalmente por fagocitos mononucleares en respuesta a una serie de inmunoestimuladores. Cuando se administra a animales o seres humanos, produce inflamación, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragia, coagulación y respuestas de fase aguda similares a las observadas durante infecciones agudas y estados de choque. La producción excesiva o no regulada del TNFa está implicada por lo tanto en una serie de estados patológicos. Estos incluyen la endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico Tracey et al., Nature 330:662-664 (1987) y Hinshaw et al., Circ. Shock 30:279-292 (1990) , la caquexia p. ej., Dezube et al., Lancet, 335 (8690) :662 (1990) y el ARDS (síndrome de dificultad respiratoria aguda) en el que se han detectado concentraciones altas de TNFa en aspirados pulmonares procedentes de pacientes de ARDS, p. ej. Millar et al., Lancet 2 (8665) :712-714 (1989) .

Parece que el TNFa también está implicado en enfermedades de resorción ósea, incluyendo la artritis. Cuando se activan, los leucocitos pueden producir resorción ósea, una actividad a la que puede contribuir el TNFa, p. ej., Bertolini et al., Nature 319:516-518 (1986) y Johnson et al., Endocrinology 124 (3) :1424 -1427 (1989) . También se ha mostrado que el TNFa estimula la resorción ósea e inhibe la formación ósea in vitro e in vivo mediante la estimulación de la formación de osteoclastos y la activación combinada con inhibición de la función de osteoblastos. Se ha mostrado que el bloqueo del TNFa con anticuerpos monoclonales anti-TNFa es beneficioso en la artritis reumatoide (Elliot et al., Int. J. Pharmac. 17 (2) :141 -145 1995) y en la enfermedad de Crohn (von Dullemen et al., Gastroenterology, 109 (1) :129 -135, 2005) .

La molécula factor nuclear kappaB (NF-KB) es un mediador de la inflamación en una serie de estados clínicos. Algunos agentes terapéuticos que se usan para tratar la inflamación, tales como la dexametasona, prednisona o hidrocortisol, son agonistas del receptor de glucocorticoides (GR) e inhiben indirectamente el NF-KB al aumentar la actividad del GR, p. ej., H. Harkonarson et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 25:761-771, 2001. Sin embargo, los niveles elevados de agonistas de GR naturales y niveles farmacológicos de agonistas de GR sintéticos, normalmente ejercen toxicidades no deseadas que incluyen una supresión inmunitaria importante y la pérdida de masa ósea u osteopenia, p. ej., T.L. Popper et al., Anti-inflammator y agents: Anti-inflammator y steroids, RA. Scherer & M.W. Whitehouse, editors, Academic Press, New York, capítulo 9, volumen 1, páginas 245-294, 1974. Muchas de las toxicidades no deseadas asociadas con los glucocorticoides son causadas por la activación del GR. Por lo tanto, la identificación de compuestos que puedan inhibir la actividad del NF-KB, sin producir estas toxicidades mediante la activación del GR, representa una clase de agentes que se podrían usar para tratar la inflamación y los síntomas asociados tales como el dolor, fiebre o fatiga.

La inflamación no deseada o perjudicial se produce en una serie de afecciones crónicas o agudas, p. ej., ARDS, COPD y septicemia. Los monocitos y neutrófilos activados tienen una función en la mediación de la inflamación asociada a la patología. Son particularmente importantes los neutrófilos activados, que presentan una mayor acumulación en el núcleo del factor regulador de la transcripción NF-KB y una mayor producción de citoquinas proinflamatorias. Los neutrófilos también son una fuente de especies de oxígeno tóxicas, cuya generación media, al menos en parte, la secreción del factor de necrosis tumoral (TNF-a) por macrófagos activados, lo cual puede ser necesario para la lesión e insuficiencia orgánica vistos en la septicemia.

La señalización asociada con la inflamación se puede producir a través de diferentes rutas, y esto puede aumentar la actividad del NF-KB en las células afectadas. La activación del NF-KB por el factor de necrosis tumoral (TNF-a) empieza con la unión del TNF-a al receptor del TNF-a en la membrana celular, seguido de la activación de una serie de transductores de señales, incluyendo las MAP quinasas. La activación del NF-KB en el citoplasma conduce a su traslocación en el núcleo y activación de genes que contienen el elemento de respuesta del NF-KB en sus promotores. La activación del NF-KB citoplasmático por el lipopolisacárido bacteriano (LPS) empieza con la unión del LPS al receptor de tipo Toll 4 en la superficie celular y la posterior activación de los transductores de señales intracelulares, incluyendo la fosfatidilinositol-3-quinasa. Se sabe que tanto el TNF-a como el LPS inducen respuestas inflamatorias intensas in vivo y en las células in vitro. Las células que responden a dichas señales proinflamatorias incluyen macrófagos, monocitos y otros tipos de células inmunitarias.

Parece que varios subgrupos de linfocitos T tienen una función en el desarrollo de determinados estados patológicos. Se ha sugerido una función importante para diferentes poblaciones de linfocitos T incluyendo linfocitos T reguladores y/o supresores, en la mediación de diferentes aspectos de la inmunidad, p. ej., E. Suri-Payer et al., J. Immunol., 160 (3) : 1212-1218, 1998; J. Shimizu et al., J. Immunol., 163 (10) :5211-5218, 1999; M. Itoh et al., J. Immunol., 162 (9) :5317-5326, 1999; A.M. Miller et al., J. Immunol., 177: 7398-7405, 2006. Los linfocitos T CD4+ CD25+ pueden tener una función en la supresión de algunas respuestas inmunitarias.

Se ha descrito el estudio de algunos de estos subgrupos de linfocitos T en modelos animales, p. ej. patente de EE.UU. 6.593.511. Por ejemplo, se ha examinado una función para el estudio de afecciones autoinmunitarias humanas en el modelo de CD4+ CD45Rbhi scid/scid. Este modelo animal se ha usado para estudiar las respuestas inmunitarias desreguladas tales como estados de inflamación y para evaluar fármacos experimentales y protocolos de tratamiento, p. ej., K. Hong et al., J. Immunol., 162:7480-7491, 1999; Powrie et al., J. Exp. Med., 183 (6) :26692674, 1996.

El gen Foxpro3, que es inducido por el epitelio del timo, puede tener una función en la inducción de linfocitos T para desarrollar el fenotipo CD4+CD25+ o CD4+CD25high (linfocito T regulador o Treg) . El antígeno de superficie CD25 es la cadena a del receptor de la IL-2. En algunos modelos animales de enfermedades autoinmunitarias, la deficiencia del gen Foxpro3 está asociada con la aparición de enfermedades autoinmunitarias, p. ej., solicitud de patente de EE.UU. nº 2006/0111316. El restablecimiento de este gen parece que reduce las anomalías autoinmunitarias. Se han descrito diferentes reactivos o protocolos de ensayo para células CD4+CD25+, p. ej., H. Yagi et al., International Immunol., 16 (11) :1643-1656, 2004; W.R. Godfrey et al., Blood, 105 (2) 750-758, 2005.

La resistencia a la insulina en sujetos con intolerancia a la glucosa se ha reconocido desde hace tiempo. Reaven et al. (American Journal of Medicine, 60 (1) :80-88, 1976) usaron una infusión continua de glucosa e insulina (técnica de pinzamiento de insulina/glucosa) y ensayos de tolerancia a la glucosa oral para demostrar que existía la resistencia a la insulina en un grupo diverso de sujetos no obesos, no cetósicos. Estos sujetos iban desde intolerancia a la glucosa a hiperglucemia en ayunas manifiesta. Los grupos diabéticos en estos estudios incluían tanto sujetos dependiente de insulina (DMDI) como no dependientes de insulina (DMNDI) .

Coincidente con la resistencia a la insulina sostenida es la hiperinsulinemia más fácilmente determinada, que se puede medir mediante una determinación precisa de la concentración de insulina plasmática en la circulación en el plasma de los sujetos. La hiperinsulinemia puede estar presente como resultado de la resistencia a la insulina, como es el caso en sujetos obesos y/o diabéticos (DMNDI) y/o sujetos con intolerancia a la glucosa, o en sujetos con DMDI, como consecuencia del exceso de inyección de insulina comparado con la liberación fisiológica normal de la hormona por el páncreas endocrino.

La asociación de la hiperinsulinemia con la obesidad y con enfermedades isquémicas de los grandes vasos sanguíneos (p. ej., aterosclerosis) se ha descrito mediante estudios experimentales, clínicos... [Seguir leyendo]

1. Una composición para usar en la profilaxis o el tratamiento de la inflamación o una enfermedad autoinmunitaria, en la que la composición comprend.

17. etinilandrost-5-eno-31, 71, 171-triol y uno o más excipientes.

2. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la inflamación o la enfermedad autoinmunitaria es la artritis.

3. Composición de acuerdo con la reivindicación 2, en la que la artritis es artritis reumatoide, osteoartritis, fibromialgia, osteoartritis primaria, osteoartritis secundaria, artritis psoriásica, artritis relacionada con lupus eritematoso, artritis asociada con enfermedad inflamatoria del intestino aguda o crónica o colitis, artritis asociada con espondilitis anquilosante, inflamación de tejidos relacionada con artritis, dolor de las articulaciones, rigidez de las articulaciones, movimiento deteriorado de las articulaciones, hinchamiento de las articulaciones, inflamación de las articulaciones o inflamación sinovial.

4. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la inflamación o la enfermedad autoinmunitaria es la esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson.

5. Composición de acuerdo con la reivindicación 4, en la que la inflamación o la enfermedad autoinmunitaria es la esclerosis múltiple.

6. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la inflamación o la enfermedad autoinmunitaria es un traumatismo o lesión tisular.

7. Composición de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el traumatismo o lesión tisular es daño o lesión en la piel, mucosa, cartílago, hígado, tejido cardiaco, hueso o tejido del sistema nervioso central o neural.

8. Composición de acuerdo con la reivindicación 7, en la que la lesión en la piel, mucosa, cartílago, hígado, tejido cardiaco, hueso o tejido del sistema nervioso central o neural es hepatitis.

9. Composición de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el traumatismo o lesión tisular es una herida, lesión por reperfusión, estenosis, reestenosis después de angioplastia o un infarto de miocardio o cerebral.

10. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la inflamación o la enfermedad autoinmunitaria es la enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis aguda o crónica, o un trastorno renal, opcionalmente insuficiencia renal aguda o crónica o lesión renal autoinmunitaria.

11. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la inflamación o la enfermedad autoinmunitaria es la fibrosis quística, asma agudo, asma crónico, asma resistente a esteroides, bronquitis aguda, bronquitis crónica, enfisema, psoriasis, eczema, síndrome de dificultad respiratoria agudo o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

12. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la inflamación o la enfermedad autoinmunitaria es una enfermedad ocular inflamatoria.

13. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la inflamación o la enfermedad autoinmunitaria es la uveítis.

14. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la inflamación o la enfermedad autoinmunitaria es la degeneración macular.