Marcador para fallo de injerto y mortalidad.

Procedimiento para la predicción o la estratificación del riesgo de fallo de injerto y/o la mortalidad de un paciente que ha recibido un trasplante de órgano y el seguimiento y la orientación terapéutica de dicho paciente,

que comprende la determinación de procalcitonina o fragmentos de la misma con por lo menos 12 aminoácidos en una muestra tomada de dicho paciente, en el que la concentración de procalcitonina asociada a un riesgo aumentado de fallo de injerto y/o la mortalidad es superior a un punto de corte, que es inferior a 0, 1 ng/ml y en el que la concentración de procalcitonina en el paciente no está influida ya por el traumatismo quirúrgico originado por el trasplante de órgano, en el que dicha muestra se selecciona de entre un grupo que comprende una muestra de plasma, una muestra de suero, una muestra de sangre o fracciones de las mismas.

Marcador para fallo de injerto y mortalidad.

Campo de la invención El objeto de la presente invención es un biomarcador para fallo de injerto y/o la mortalidad después del trasplante de órganos. Se descubrió que la procalcitonina (PCT) es un marcador útil para el pronóstico de la estratificación del riesgo para fallo de injerto y/o de la mortalidad de un paciente que ha recibido un trasplante de órgano y el seguimiento y la orientación terapéutica de dicho paciente.

Antecedentes de la invención La disfunción crónica del trasplante (DCT) después del trasplante renal se caracteriza por una disminución de la función renal y proteinuria.

La perduración de un año del trasplante tras el trasplante renal ha seguido mejorando desde aproximadamente el 40% en la década de los 70 hasta más del 90% actualmente (Merville P. Combating chronic renal allograft dysfunction: optimal immunosuppressive regimens, Drugs 2005; 65 (5) :615-631: http://www.unos.org 2008, Ref. Type:Generic) . La perduración del trasplante a largo plazo, sin embargo, no resulta paralela a esta mejora. Aproximadamente la mitad de todos los aloinjertos renales cadavéricos se pierden en 10 a 12 años después del trasplante (Hariharan S., Johnson C., Bresnahan B., Taranto S., McIntosh M., Stablein D. Improved Graft Survival after Renal Transplantation in the United States, 1988 to 1996. N. Engl. J. Med. 2000; 342 (9) :605-612) . Una causa principal es el fallo de injerto reciente asociado a la disfunción del trasplante crónico (DCT) (Kreis H.A., Ponticelli C. Causes of late renal allograft loss, chronic allograft dysfunction, death, and other factors. Transplantation 2001; 71 (11 Suppl) :SS5-SS9) . Actualmente, no existen biomarcadores buenos para predecir el desarrollo del DCT (Marsden P.A., Predicting outcomes after renal transplantation-new tolls and old tools. N. Engl. J. Med. 2003; 349 (2) :182-184) .

Existe una idea incipiente en la comunidad de trasplantes renales que consiste en la patogenia de DCT incluye la inflamación (Kreis H.A., Ponticelli C. Causes of late renal allograft loss: chronic allograft dysfunction death, and other factors. Transplantation 2001;71 (11 Suppl.) :SS5-SS9, Vázquez M.A., Jeyarajah D.R., Kielar M.L., Lu C.Y. Long-term outcomes of renal transplantation: a result of the original endowment of the donor kidney and the inflammator y response to both alloantigens and injur y . Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2000; 9 (6) :643-648) . Se ha sugerido la procalcitonina (PCT) como biomarcador para infecciones bacterianas y septicemia (Assicot M., Gendrel D., Carsin H., Raymond J., Guibaud J., Bohuon C., High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection. Lancet 1993; 341 (8844) :515-518; Becker K.L., Nylen E.S., White J.C:, Muller B., Snider R.H., Jr. Clinical review 167; Procalcitonin and the calcitonin gene family of peptides in inflamation, infection, and sepsis: a journey from calcitonin back to its precursors. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89 (4) :1512-1525) . Recientemente, se ha descubierto que las células parenquimales estimuladas por macrófagos activados en tejidos infectados mejor que las células mononucleares de la sangre periférica subyacen muy concentraciones muy altas de PCT circulante durante la septicemia (Linscheid P., Seboek D., Schaer D.J., Zulewski H., Keller U., Muller B., Expression and secretion of procalcitonin and calcitonin gene-related peptide by adherent monocytes and by macrophage-activated adipocytes. Crit. Care Med. 2004; 32 (8) :1715-1721) . Los estudios en animales y seres humanos han demostrado que en la septicemia, las células parenquimales (incluyendo las del riñón, hígado, pulmón, músculos y adipocitos) son la fuente principal de PCT circulante (Linscheid P., Seboek D., Schaer D.J., Zulewski H., Keller U., Muller B., Expression and secretion of procalcitonin and calcitonin gene-related peptide by adherent monocytes and by macrophage-activated adipocytes. Crit. Care Med. 2004; 32 (8) :1715-1721; Linscheid P., Seboek D., Nylen ES et al. In vitro and in vivo calcitonin I gene expression in procalcitonin and calcitonin gene expression in parenchymal cells: a novel product of human adipose tissue. Endocrinology 2003; 144 (12) :5578-5584; Muller B., White J.C., Nylen E.S., Snider R.H., Becker K.L., Habener J.F. Ubiquitous expression of the calcitonin-I gene in multiple tissues in reponse to sepsis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86 (1) :396-404) .

Se ha descubierto inesperadamente que PCT es un pronóstico independiente para el fallo de injerto tardío y/o la mortalidad. Por consiguiente, es un nuevo biomarcador prometedor para la pronóstico de pérdida de trasplante (GL) y/o la mortalidad.

Descripción de la invención La invención en su alcance más amplio está definida por las reivindicaciones independientes 1, 18 y 19:

1. Procedimiento para la predicción o la estratificación del riesgo de fallo de injerto y/o la mortalidad de un paciente que ha recibido un trasplante de órgano y el seguimiento y las orientaciones terapéuticas de dicho paciente, que comprende la determinación de procalcitonina o fragmentos de la misma con por lo menos 12 aminoácidos en la muestra extraída de dicho paciente, en la que el nivel de procalcitonina asociada a un aumento de riesgo de fallo de injerto y/o mortalidad es superior a un punto de corte, que es inferior a 0, 1 ng/ml en el que la concentración en el paciente de procalcitonina no está influida ya por el traumatismo quirúrgico causado por el trasplante de órgano, en

el que dicha muestra se selecciona de un grupo que comprende una muestra de plasma, una muestra de suero, una muestra de sangre o fracciones de las mismas.

18. Utilización de procalcitonina o fragmentos de la misma con 12 aminoácidos por lo menos para el pronóstico o estratificación del riesgo de fallo de injerto y/o mortalidad de un paciente que ha recibido un trasplante de órgano y el seguimiento y las orientaciones terapéuticas de dicho paciente, en el que la concentración de procalcitonina asociada a un aumento del riesgo de fallo de injerto y/o la mortalidad es superior a un punto de corte, que es inferior a 0, 1 ng/ml y en el que la concentración de procalcitonina en el paciente no está influida ya por el traumatismo quirúrgico originado por el trasplante de órgano, en el que dicha muestra se selecciona de entre un grupo que comprende una muestra de plasma, una muestra de suero, una muestra de sangre o fracciones de las mismas.

19. Utilización de un inmunoanálisis con una sensibilidad del análisis (definida como la concentración más pequeña que puede determinarse con un CV (coeficiente de variación) máximo de interanálisis del 20%) inferior a 0, 1 ng/ml para la predicción o la estratificación del riesgo del fallo de injerto y/o la mortalidad de un paciente que ha recibido un trasplante de órgano y el seguimiento y las orientaciones terapéuticas de dicho paciente, en el que la concentración de procalcitonina asociada a un aumento del riesgo de fallo de injerto y/o la mortalidad es superior a un punto de corte, que es inferior a 0, 1 ng/ml y en el que la concentración de procalcitonina en el paciente no está influida ya por el traumatismo quirúrgico originado por el trasplante de órgano, en el que dicha muestra se selecciona de entre un grupo que comprende una muestra de plasma, una muestra de suero, una muestra de sangre o fracciones de las mismas.

Las formas de realización preferidas se definen en las reivindicaciones 2 a 17 dependientes.

En una forma de realización preferida, la invención se refiere a un procedimiento para el pronóstico o la estratificación del riesgo de fallo de injerto y/o la mortalidad de un paciente que ha recibido un trasplante de órgano y el seguimiento y las orientaciones terapéuticas de dicho paciente, que comprende la determinación de la procalcitonina o de fragmentos de la misma con 12 aminoácidos por lo menos en una muestra extraída de dicho paciente, en la que la concentración de procalcitonina asociada a un aumento de riesgo de fallo de injerto y/o la mortalidad es superior a un punto de corte que es inferior a 0, 1 ng/ml, preferentemente inferior a 0, 08 ng/ml, más preferentemente inferior a 0, 05 ng/ml, y aún más preferentemente inferior a 0, 025 ng/ml.

El procedimiento de la presente invención utiliza un análisis sensible para detectar bajas concentraciones de procalcitonina que permite la utilización de concentraciones umbral bajas indicadoras.

En el contexto de la presente invención, la expresión "estratificación del riesgo" indica una asignación de una probabilidad de experimentar determinados... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la predicción o la estratificación del riesgo de fallo de injerto y/o la mortalidad de un paciente que ha recibido un trasplante de órgano y el seguimiento y la orientación terapéutica de dicho paciente, que comprende la determinación de procalcitonina o fragmentos de la misma con por lo menos 12 aminoácidos en una muestra tomada de dicho paciente, en el que la concentración de procalcitonina asociada a un riesgo aumentado de fallo de injerto y/o la mortalidad es superior a un punto de corte, que es inferior a 0, 1 ng/ml y en el que la concentración de procalcitonina en el paciente no está influida ya por el traumatismo quirúrgico originado por el trasplante de órgano, en el que dicha muestra se selecciona de entre un grupo que comprende una muestra de plasma, una muestra de suero, una muestra de sangre o fracciones de las mismas.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el paciente ha recibido un trasplante renal.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que el paciente no presenta una afección seleccionada de entre el grupo que comprende: una infección que requiere terapia antimicrobiana o formas aumentadas de infección como septicemia, septicemia grave o choque septicémico.

4. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 3, en el que el procedimiento es un procedimiento para la predicción del fallo de injerto a largo plazo lo que significa un periodo de más de un año.

5. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 3, en el que el procedimiento es un procedimiento para la predicción del fallo de injerto a corto plazo lo que significa un periodo de una semana hasta un año.

6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la concentración de procalcitonina puede estar correlacionada preferentemente con la predicción o estratificación del riesgo de fallo de injerto y/o la mortalidad por un procedimiento que puede seleccionarse de entre las alternativas siguientes:

correlación con respecto a la media de la concentración de procalcitonina en un conjunto de muestras predeterminadas, correlación con respecto a los cuantiles de la concentración de procalcitonina en un conjunto de muestras predeterminadas, y correlación con un modelo matemático, tal como por ejemplo la Regresión de Cox.

7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la concentración de procalcitonina asociada a riesgo aumentado de fallo de injerto y/o mortalidad es superior a la concentración media de la población normal.

8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que además la concentración de uno o más marcadores adicionales o parámetros clínicos, que están asociados a un riesgo aumentado de fallo de injerto y/o mortalidad se determina y se utiliza para la predicción o la estratificación del riesgo de fallo de injerto y/o la mortalidad de un paciente que ha recibido un trasplante de órgano y el seguimiento y la orientación terapéutica de dicho paciente.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que dichos uno o más parámetros clínicos se seleccionan de entre el grupo que comprende: edad, sexo, antecedentes de las enfermedades, en particular la diabetes, el índice de masa corporal, la predisposición genética/antecedentes familiares, antecedentes étnicos, hábitos que afectan a dicha propensión, tales como fumar, consumo de alcohol o alimentación.

10. Procedimiento según la reivindicación 8 ó 9, en el que dichos uno o más marcadores adicionales se seleccionan de entre el grupo que comprende: marcadores para la función renal, marcadores para inflamación y/o marcadores asociados a la regulación cardiovascular y osmótica.

11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que dicho marcador para la función renal se selecciona de entre el grupo que comprende depuración de creatinina, proteinuria y marcadores lipídicos.

12. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que dicho marcador para la inflamación es la proteína C reactiva.

13. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que dicho marcador asociado a la regulación cardiovascular y osmótica se selecciona de entre un grupo que comprende proBNP o fragmentos de los mismos de por lo menos 12 aminoácidos incluyendo BNP y NT-proBNP, proANP o fragmentos de los mismos de por lo menos 12 aminoácidos incluyendo NT-proANP y MR-proAMD, proAdrenomedulina o fragmentos de la misma de por lo menos 12 aminoácidos incluyendo Adrenomedulina, PAMP y MR-proAMD, proEndotelina o fragmentos de los mismos de por lo menos 12 aminoácidos incluyendo Endotelina-1, big-Endotelina-1, CT-proET-1 y NT-proET-1, proVasopresina o fragmentos de los mismos de por lo menos 8 aminoácidos incluyendo Vasopresina, Copeptina y Neurofisina 2.

14. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 13, que comprende las etapas siguientes:

tomar una muestra de un paciente después del trasplante renal, determinar la concentración de procalcitonina o de fragmentos de la misma con por lo meno 12 aminoácidos en una muestra tomada de dicho paciente, y correlacionar la concentración de procalcitonina o de fragmentos de la misma con por lo menos 12 aminoácidos 10 con un pronóstico.

15. Procedimiento según la reivindicación 14, en el que la concentración de procalcitonina o de fragmentos de la misma con por lo menos 12 aminoácidos se determina con un análisis de diagnóstico.

16. Procedimiento según la reivindicación 15, en el que el ensayo de diagnóstico para la procalcitonina o los fragmentos de la misma con por lo menos 12 aminoácidos es ultrasensible y presenta una sensibilidad de análisis funcional (definida como la concentración más pequeña que puede determinarse con un CV de interanálisis máximo de 20%) inferior a 0, 1 ng/ml.

17. Procedimiento según las reivindicaciones 14 a 16, en el que la muestra se toma de un paciente no antes de una semana después del trasplante.

18. Utilización de procalcitonina o de fragmentos de la misma con por lo menos 12 aminoácidos para la predicción o la estratificación del riesgo del fallo de injerto y/o la mortalidad de un paciente que ha recibido un trasplante de órgano y el seguimiento y la orientación terapéutica de dicho paciente, en la que la concentración de procalcitonina asociada a un riesgo aumentado de fallo de injerto y/o la mortalidad es superior a un punto de corte, que es inferior a 0, 1 ng/ml y en la que la concentración de procalcitonina en el paciente no está influida ya por el traumatismo quirúrgico originado por el trasplante de órgano, en la que dicha muestra se selecciona de entre un grupo que comprende una muestra de plasma, una muestra de suero, una muestra de sangre o fracciones de las mismas.

19. Utilización de un inmunoanálisis que presenta una sensibilidad del análisis (definida como la concentración más pequeña que puede determinarse con un CV de interanálisis máximo de 20%) inferior a 0, 1 ng/ml para la predicción o la estratificación del riesgo del fallo de injerto y/o la mortalidad de un paciente que ha recibido un trasplante de órgano y el seguimiento y la orientación terapéutica de dicho paciente, en la que la concentración de procalcitonina asociada a un riesgo aumentado de fallo de injerto y/o la mortalidad es superior a un punto de corte, que es inferior a 0, 1 ng/ml y en el que la concentración de procalcitonina en el paciente no está influida ya por el traumatismo quirúrgico originado por el trasplante de órgano, en la que dicha muestra se selecciona de entre un grupo que comprende una muestra de plasma, una muestra de suero, una muestra de sangre o fracciones de las mismas.