Un compuesto agonista selectivo del receptor de melanocortina 4 de acuerdo con la fórmula:

Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEC ID Nº: 50)o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

Ligandos de los receptores de la melanocortina

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a péptidos que son ligandos del receptor de melanocortina-4 (MC4-R) , a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a métodos para usar dichos péptidos para tratar mamíferos y a composiciones farmacéuticas útiles que comprenden dichos péptidos.

Las melanocortinas son una familia de péptidos reguladores que se forman por procesamiento postraduccional de la pro-hormona pro-opiomelanocortina (POMC; 131 aminoácidos de longitud) . La POMC se procesa en tres clases de hormonas; las melanocortinas, la hormona adrenocorticotropa y diversas endorfinas (por ejemplo, lipotropina) (Cone, et al., Recent Prog. Horm. Res., 51: 287-317, (1996) ; Cone et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 31: 342-363, (1993) ) .

Se han encontrado melanocortinas en una amplia diversidad de tejidos humanos normales incluyendo el cerebro, glándulas suprarrenales, piel, testículos, bazo, riñón, ovario, pulmón, tiroides, hígado, colon, intestino delgado y páncreas (Tatro, J. B. et al., Endocrinol. 121: 1900-1907 (1987) ; Mountjoy, K. G. et al., Science 257: 1248-1251 (1992) ; Chhajlani, V. et al., FEBS Lett. 309: 417-420 (1992) ; Gantz, I. et al. J. Biol. Chem. 268: 8246-8250 (1993) y Gantz, I. et al., J. Biol. Chem. 268: 15174-15179 (1993) ) .

Se ha mostrado que péptidos de melanocortina presentan una amplia diversidad de actividades fisiológicas incluyendo el control del comportamiento y la memoria, afectando a propiedades neurotróficas y antipiréticas además de afectar a la modulación del sistema inmune. Aparte de sus efectos bien conocidos sobre las funciones de la corteza suprarrenal (hormona adrenocorticotrópica, ACTH) , y sobre los melanocitos (hormona estimulante de melanocitos, MSH) , también se ha demostrado que las melanocortinas controlan el sistema cardiovascular, la analgesia, la termorregulación y la liberación de otros agentes neurohumorales incluyendo prolactina, hormona luteinizante y aminas biogénicas (De Wied, D. et al., Methods Achiev. Exp. Pathol. 15: 167-199 (1991) ; De Wied, D. et al., Physiol. Rev. 62: 977-1059 (1982) ; Guber, K.A. et al., Am. J. Physiol. 257: R681 -R694 (1989) ; Walker J.M. et al., Science 210: 1247-1249 (1980) ; Murphy, M. T. et al., Science 221: 192-193 (1983) ; Ellerkmann, E. et al., Endocrinol. 130: 133-138 (1992) y Versteeg, D. H. G. et al., Life Sci. 38: 835-840 (1986) ) .

También se ha demostrado que los sitios de unión para las melanocortinas están distribuidos en muchos tipos de tejidos diferentes que incluyen glándulas lacrimales y submandibulares, páncreas, adiposo, vejiga, duodeno, bazo, cerebro y tejidos gonadales, así como tumores de melanoma malignos. Hasta la fecha se han caracterizado cinco receptores de melanocortina (MC-R) . Estos incluyen el receptor específico de melanocitos (MC1-R) , el receptor de ACTH específico de la corteza suprarrenal (MC2-R) , el receptor de melacortina-3 (MC3-R) , melanocortina-4 (MC4-R) y melanocortina 5 (MC5-R) . Todos los receptores de melanocortina responden a la clase de hormonas peptídicas conocida como hormonas estimulante de melanocitos (MSH) (Cone, R. D. et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 680: 342-363 (1993) ; Cone, R. D. et al., Recent Prog. Horm. Res., 51: 287-318 (1996) ) .

El MC1-R, conocido en la técnica como Receptor de Hormona Estimulante de Melanocitos (MSH-R) , Receptor de Melanotropina o Receptor de Melanocortina-1, es una proteína transmembrana de 315 aminoácidos que pertenece a la familia de receptores acoplados a proteínas G. El MC1-R es un receptor tanto para MSH como para ACTH. La actividad del MC1-R está mediada por proteínas G que activan la adenilato ciclasa. Se encuentran receptores MC1-R en melanocitos y en tejido corticoadrenal, así como en otros diversos tejidos tales como glándula suprarrenal, leucocitos, pulmón, ganglio linfático, ovario, testículos, pituitaria, placenta, bazo y útero. El MC2-R, también denominado receptor de hormona adrenocorticotrópica (ACTH-R) , es una proteína transmembrana de 297 aminoácidos encontrada en melanocitos y en el tejido corticoadrenal. El MC2-R media el efecto corticotrópico de la ACTH. En seres humanos, el MC3-R es una proteína de 360 aa encontrada en tejido cerebral; en ratones y ratas el MC3-R es una proteína de 323 aa. El MC4-R es una proteína transmembrana de 332 aminoácidos que también se expresa en cerebro así como en tejido placentario e intestinal. El MC5-R es una proteína transmembrana de 325 aminoácidos expresada en las glándulas suprarrenales, estómago, pulmón y bazo y a muy bajos niveles en el cerebro. El MC5-R también se expresa en las tres capas de la corteza suprarrenal, predominantemente en las células de la zona glomerulosa productoras de aldosterona.

Sin embargo, los cinco receptores de melanocortina conocidos difieren en sus funciones. Por ejemplo, el MC1-R es un receptor acoplado a proteínas G que regula la pigmentación en respuesta a a-MSH, un potente agonista de MC1-

R. El agonismo del receptor MC1-R da como resultado la estimulación de los melanocitos, que produce eumelanina y aumenta el riesgo de cáncer de piel. El agonismo de MC1-R también puede tener efectos neurológicos. La estimulación de la actividad de MC2-R puede ocasionar carcinoma de tejido adrenal. Una reciente confirmación farmacológica ha establecido que los receptores MC4-R centrales son los mediadores principales de los efectos anoréxicos y orexigénicos notificados para los agonistas y antagonistas de melanocortina, respectivamente. Los efectos del agonismo del MC3-R y MC5-R aún no se conocen.

Ha habido un gran interés en los receptores de melanocortina (MC-R) como dianas para el diseño de nuevos agentes terapéuticos para tratar trastornos del peso corporal tales como obesidad y caquexia. Tanto las pruebas genéticas como las pruebas farmacológicas apuntan a los receptores MC4-R centrales como la diana principal (Giraudo, S. Q. et al., Brain Res., 809: 302-306 (1998) ; Farooqi, I. S. et al., NE J Med., 348: 1085-1095 (2003) ; MacNeil, D. J. et al., Eu. J. Pharm., 44: 141-157 (2002) ; MacNeil, D. J. et al., Eu. J. Pharm., 450: 93-109 (2002) ; Kask, A. et al., NeuroReport, 10: 707-711 (1999) ) . El progreso actual con agonistas y antagonistas selectivos de receptores demuestra el potencial terapéutico de la activación de receptores de melanocortina, particularmente MC4-R.

Los agonistas, antagonistas u otros compuestos ligandos que activan uno o más receptores de melanocortina serían útiles para tratar una amplia diversidad de indicaciones en un sujeto que lo necesite o con riesgo de padecer dichas indicaciones, incluyendo enfermedades inflamatorias agudas y crónicas tales como inflamación general (Patente de Estados Unidos Nº 6.613.874; Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56: 1-29 (2004) ) , enfermedad inflamatoria del intestino (Patente de Estados Unidos Nº 6.713.487; Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56: 1-29 (2004) ) , inflamación cerebral (Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56: 1-29 (2004) ) , septicemia (Patente de Estados Unidos Nº 6.613.874; Patente de Estados Unidos Nº 6.713.487; Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56: 1-29 (2004) ) y choque séptico (Patente de Estados Unidos Nº 6.613.874; Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56: 1 -29 (2004) ) ; enfermedades con un componente autoinmune tales como artritis reumatoide (Patente de Estados Unidos Nº 6.713.487; Catania, A. et al., Pharm. Rev.,

56: 1-29 (2004) ) , artritis gotosa (Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56: 1-29 (2004) , Getting, S. J. et al., Curr. Opin. Investig. Drugs, 2: 1064-1069 (2001) ) y esclerosis múltiple ( (Patente de Estados Unidos Nº 6.713.487) ; enfermedades metabólicas y situaciones médicas acompañadas por aumento de peso tales como obesidad (Patente de Estados Unidos Nº 6.613.874; Patente de Estados Unidos Nº 6.600.015; Fehm, H. L. et al., J. Clin. Endo. & Metab., 86: 1144-1148 (2001) ; Hansen, M. J. et al., Brain Res., 1039: 137-145 (2005) ; Ye, Z. et al., Peptides, 26: 2017-2025 (2005) ; Farooqi, I. S. et al., NE J Med., 348: 1085-1095 (2003) ; MacNeil, D. J. et al., Eu. J. Pharm., 44: 141-157 (2002) ; MacNeil, D. J. et al., Eu. J. Pharm., 450: 93-109 (2002) ; Kask, A. et al., NeuroReport, 10:707-711 (1999) ; Schwartz, M. W., J. Clin. Invest., 108: 963-964 (2001) , Gura, T., Science, 287: 1738-1740 (2000) , Raffin-Sanson, M. L., Eu. J. Endo., 144: 207-208 (2001) , Hamilton, B. S. et al., Obesity Res. 10: 182-187 (2002) ) , trastornos de la alimentación (Patente de Estados Unidos Nº 6.720.324; Fehm, H. L. et al., J. Clin. Endo. & Metab., 86: 11441148 (2001) ; Pontillo, J.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto agonista selectivo del receptor de melanocortina 4 de acuerdo con la fórmula:

Ac-Arg-c (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys) -NH2 (SEC ID Nº: 50)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto agonista selectivo del receptor de melanocortina-4 de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección médica inflamatoria aguda o crónica, donde dicha enfermedad o afección se selecciona entre el grupo que consiste en inflamación general, enfermedad inflamatoria del intestino, inflamación cerebral, septicemia y choque séptico.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección médica con un componente autoinmune, donde dicha enfermedad o afección se selecciona entre el grupo que consiste en artritis reumatoide, artritis gotosa y esclerosis múltiple.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección médica metabólica acompañada por aumento de peso, donde dicha enfermedad o afección se selecciona entre el grupo que consiste en obesidad, trastornos de la alimentación y Síndrome de Prader-Willi.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 para uso en el tratamiento de la obesidad o un trastorno de la alimentación.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 para uso para reducir la ingesta de alimentos, o para reducir el peso corporal, o para reducir la ingesta de alimentos y reducir el peso corporal.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección médica neoplásica, donde dicha enfermedad o afección se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer de piel y caquexia cancerosa, o para uso en el tratamiento de una afección médica reproductiva o sexual donde dicha enfermedad o afección se selecciona entre el grupo que consiste en endometriosis, hemorragia uterina, disfunción sexual, disfunción eréctil y reducción de la respuesta sexual en el sexo femenino, o para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección médica resultante del tratamiento o agresión a un organismo donde dicha enfermedad o afección se selecciona entre el grupo que consiste en rechazo de trasplantes de órganos, lesión de isquemia y reperfusión, heridas y lesión de médula espinal, y pérdida de peso debido a un procedimiento médico seleccionado entre el grupo que consiste en quimioterapia, radioterapia, inmovilización temporal o permanente y diálisis, o para uso en el tratamiento de una enfermedad cardiovascular o afección médica, donde dicha enfermedad o afección se selecciona entre el grupo que consiste en choque hemorrágico, choque cardiogénico, choque hipovolémico, trastornos cardiovasculares y caquexia cardiaca, o para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección médica pulmonar, donde dicha enfermedad o afección se selecciona entre el grupo que consiste en síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y asma, o para uso para aumentar la tolerancia inmune

o tratar alergias, o para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección médica dermatológica, donde dicha enfermedad o afección se selecciona entre el grupo que consiste en psoriasis, reducción de la pigmentación de la piel, acné y formación de queloides, o para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección médica conductual o del sistema nervioso central o neuronal, donde dicha enfermedad o afección se selecciona entre el grupo que consiste en ansiedad, depresión, disfunción de memoria y dolos neuropático, o para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección médica renal, donde dicha enfermedad o afección se selecciona entre el grupo que consiste en caquexia renal y natriuresis, o para uso en la modulación del peso ovárico, desarrollo placentario, secreción de prolactina, secreción de FSH, crecimiento fetal intrauterino, parto, espermatogénesis, liberación de tiroxina, síntesis y liberación de aldosterona, temperatura corporal, presión sanguínea, ritmo cardiaco, tono vascular, flujo sanguíneo cerebral, niveles de glucosa en sangre, secreción de sebo, secreción de feromonas, motivación, aprendizaje y comportamiento, percepción del dolor, neuroprotección y crecimiento de nervios, o para uso en la modulación del metabolismo óseo, formación de hueso y desarrollo óseo.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 para uso para inhibir el consumo de alcohol, reducir el consumo de alcohol, tratar el alcoholismo o trata el abuso de alcohol.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 para uso en el tratamiento de la diabetes, afecciones diabetológicas relacionadas o complicaciones

de la diabetes tales como retinopatía.