Procedimiento de producción para mirtazapina, caracterizado porque se diluye con agua una mezcla de reacción obtenida mediante la ciclación de 2- (4-metil-2-fenilpiperazin-1-il) piridin-3-metanol con ácido sulfúrico concentrado,

se alcaliniza la dilución en presencia de propanol, se extrae la mirtazapina con propanol y se cristaliza la mirtazapina a partir del extracto.

Procedimiento para la producción de mirtazapina.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un procedimiento para la producción de mirtazapina, que es útil como antidepresivo. Más específicamente, la invención se refiere a un procedimiento para la producción de mirtazapina mediante la ciclación de 2- (4-metil-2-fenilpiperazin-1-il) piridin-3-metanol con ácido sulfúrico concentrado.

Antecedentes de la técnica

La mirtazapina es un compuesto antidepresivo útil, y puede sintetizarse mediante la ciclación de 2- (4-metil-2fenilpiperazin-1-il) piridin-3-metanol con ácido sulfúrico concentrado. Los métodos conocidos para aislar mirtazapina incluyen un método en el que la mezcla de reacción ciclada se diluye con agua y entonces se alcaliniza, y se separa el precipitado producido y entonces se extrae con cloruro de metileno y se concentra para obtener mirtazapina bruta (documento de patente 1) ; un método en el que la mezcla de reacción ciclada se diluye con agua y entonces se alcaliniza y se extrae en presencia de tolueno, se concentra y se cristalina en un sistema de tolueno-heptano (documento de patente 2) ; y un método en el que la mezcla de reacción ciclada se diluye con agua y entonces se alcaliniza, se separa el producido precipitado, se concentran las aguas madres y se combinan ambos residuos obtenidos y se suspenden en isopropanol, tras lo cual se realizan la extracción y concentración para obtener mirtazapina bruta (véase el documento de patente 1) .

[Documento de patente 1] Inspección pública de la patente japonesa n.º 2004-500324

[Documento de patente 2] Publicación de patente internacional n.º WO 01/038330

Descripción de la invención Problemas que van a solucionarse mediante la invención En los procedimientos convencionales, sin embargo, es necesario separar el precipitado después de que se produzca al alcalizar la mezcla de reacción ciclada, y entonces se extrae el precipitado con cloruro de metileno, o se alcaliniza la mezcla de reacción en presencia de tolueno y se extrae. Sin embargo, la pureza de la mirtazapina obtenida tras la concentración no es satisfactoria, y por tanto ha sido necesaria la recristalización.

Por otro lado, según las Directrices para Disolventes Residuales publicada por la Conferencia Internacional sobre Armonización de Requisitos Técnicos para el Registro de Productos Farmacéuticos para Uso Humano (ICH) (denominado a continuación en el presente documento “directrices de la ICH”) , el cloruro de metileno y tolueno son disolventes de clase 2 cuyos residuos en productos farmacéuticos deben limitarse, y se prefiere evitar el uso de tales disolventes en las fases finales de fabricación de fármacos.

Es un objeto de la presente invención proporcionar un procedimiento para la producción de mirtazapina como un procedimiento conveniente para obtener mirtazapina a partir de una mezcla de reacción obtenida mediante la ciclación de 2- (4-metil-2-fenilpiperazin-1-il) piridin-3-metanol con ácido sulfúrico concentrado, a alta pureza y adecuada para su uso seguro como fármaco.

Medios para solucionar los problemas Como resultado de mucha investigación sobre los problemas a los que se hizo referencia anteriormente, los presentes inventores han completado esta invención tras descubrir que el propanol, que está entre los disolventes de clase 3 con baja toxicidad según la guía de ICH y es miscible con agua, puede extrae inesperadamente mirtazapina de mezclas de reacción diluidas en agua en condiciones alcalinas.

Específicamente, la invención es la siguiente.

[1] Un procedimiento de producción para mirtazapina, caracterizado porque se diluye con agua una mezcla de reacción obtenida mediante ciclación de 2- (4-metil-2-fenilpiperazin-1-il) piridin-3-metanol con ácido sulfúrico concentrado, se alcaliniza la dilución en presencia de propanol, se extrae la mirtazapina con propanol y se cristaliza la mirtazapina a partir del extracto.

[2] Un procedimiento de producción según [1] anterior, en el que la cantidad de propanol usada es de 130-500 partes en peso con respecto a 100 partes en peso del 2- (4-metil-2-fenilpiperazin-1-il) piridin-3-metanol.

[3] Un procedimiento de producción según [1] o [2] anterior, en el que se añade heptano tras alcalinizarse la dilución.

[4] Un procedimiento de producción según [3] anterior, en el que la cantidad de heptano usada es del 10-70% en peso con respecto al total de propanol y heptano.

[5] Un procedimiento de producción según uno cualquiera de [1] a [4] anterior, en el que se usa el ácido sulfúrico concentrado a 300-400 partes en peso con respecto a 100 partes en peso del 2- (4-metil-2-fenilpiperazin-1-il) piridin3-metanol para la ciclación, y se diluye la mezcla de reacción obtenida con agua a 100-400 partes en peso con respecto a 100 partes en peso de la mezcla de reacción.

[6] Un procedimiento de producción según uno cualquiera de [1] a [5] anterior, en el que se usa un hidróxido de metal alcalino para la alcalinización.

[7] Un procedimiento de producción según uno cualquiera de [1] a [6] anterior, en el que se decolora la mezcla de reacción que se ha diluido con agua a pH 3 o inferior.

Efecto de la invención

Según la invención, la extracción de la mezcla de reacción que se ha diluido con agua se lleva a cabo con propanol, que es un disolvente de clase 3 con baja toxicidad según las directrices de la ICH, y por tanto la mirtazapina obtenida puede usarse de manera segura como fármaco.

La extracción con propanol también proporciona cristales de pureza superior que la extracción con cloruro de metileno o tolueno, eliminado así la necesidad de recristalización.

Además, puesto que la mezcla de reacción que se ha diluido con agua se extrae directamente usando propanol en condiciones alcalinas, no hay necesidad de una etapa de extracción después de que se haya aislado el precipitado de mirtazapina que se produce, y por tanto se simplifica mucho el procedimiento.

Además, la alcalinización tras la adición de propanol a la mezcla de reacción diluida con agua también facilita la disolución del precipitado de mirtazapina.

Mejor modo de llevar a cabo la invención El 2- (4-metil-2-fenilpiperazin-1-il) piridin-3-metanol usado como material de partida según la invención puede sintetizarse mediante el método descrito en el documento WO01/23345 o WO01/042240, por ejemplo.

Se sintetiza mirtazapina (1, 2, 3, 4, 10, 14b-hexahidro-2-metilpirazino[2, 1-a]pirido[2, 3-c][2]benzacepina; n.º de registro CAS: 85650-52-8) mediante ciclación de 2- (4-metil-2-fenilpiperazin-1-il) piridin-3-metanol con ácido sulfúrico concentrado, tal como se representa por la siguiente fórmula.

[Fórmula química 1]

Mirtazapina El ácido sulfúrico concentrado usado es preferiblemente ácido sulfúrico concentrado al 97-99%. La cantidad de ácido sulfúrico concentrado usada será normalmente de 300-400 partes en peso y es preferiblemente de 340-380 partes en peso con respecto a 100 partes en peso del 2- (4-metil-2-fenilpiperazin-1-il) piridin-3-metanol.

La reacción se lleva a cabo mediante la adición de 2- (4-metil-2-fenilpiperazin-1-il) piridin-3-metanol al ácido sulfúrico concentrado. La temperatura de la mezcla de reacción durante la adición es habitualmente de 0-50ºC y preferiblemente de 5-40ºC desde el punto de vista de la reducción de la liberación de calor y la limitación de la producción de impurezas de tipo alquitrán. La adición de 2- (4-metil-2-fenilpiperazin-1-il) piridin-3-metanol se lleva a cabo preferiblemente en porciones (10-30 porciones, por ejemplo) desde el punto de vista de la promoción de manera eficaz de la reacción. Tras la adición del 2- (4-metil-2-fenilpiperazin-1-il) piridin-3-metanol, se efectúa agitación durante 3-10 horas habitualmente a aproximadamente 20-50ºC y preferiblemente a aproximadamente 3040ºC, para acelerar la reacción. La finalización de la reacción de ciclación puede confirmarse mediante HPLC (cromatografía de líquidos de alta resolución) .

Tras la finalización de la reacción, la concentración de ácido sulfúrico de la mezcla de reacción se reduce habitualmente mediante un método tal como adición gota a gota a agua. Desde el punto de vista de la manejabilidad, la cantidad de agua usada es preferiblemente de 100-400 partes en peso con respecto a 100 partes... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento de producción para mirtazapina, caracterizado porque se diluye con agua una mezcla de reacción obtenida mediante la ciclación de 2- (4-metil-2-fenilpiperazin-1-il) piridin-3-metanol con ácido sulfúrico concentrado, se alcaliniza la dilución en presencia de propanol, se extrae la mirtazapina con propanol y se cristaliza la mirtazapina a partir del extracto.

2. Procedimiento de producción según la reivindicación 1, en el que la cantidad de propanol usada es de 130500 partes en peso con respecto a 100 partes en peso del 2- (4-metil-2-fenilpiperazin-1-il) piridin-3-metanol.

3. Procedimiento de producción según la reivindicación 1 ó 2, en el que se añade heptano tras alcalinizarse la dilución.

4. Procedimiento de producción según la reivindicación 3, en el que la cantidad de heptano usada es del 1070% en peso con respecto al total de propanol y heptano.

5. Procedimiento de producción según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que se usa el ácido sulfúrico concentrado .

30. 400 partes en peso con respecto a 100 partes en peso del 2- (4-metil-2fenilpiperazin-1-il) piridin-3-metanol para la ciclación, y se diluye la mezcla de reacción obtenida con agua a 100-400 partes en peso con respecto a 100 partes en peso de la mezcla de reacción.

6. Procedimiento de producción según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que se usa un hidróxido de metal alcalino para la alcalinización.

7. Procedimiento de producción según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que se decolora la mezcla de reacción que se ha diluido con agua a pH 3 o inferior.