PROCEDIMIENTO PARA LA PRODUCCIÓN DE DERIVADOS DE 3,6-DIHIDRO-1,3,5-TRIAZINA.

Procedimiento para la producción de compuestos de fórmula I en la que R 1 ,

R 2 , R 3 y R 4 se seleccionan independientemente entre sí de los siguientes grupos: H, alquilo C1-C20, dado el caso sustituido con halógeno, alquilo C1-C5, alcoxilo C1-C5 o cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C20, dado el caso sustituido con halógeno, alquilo C1-C5 o alcoxilo C1-C5, alquinilo C2-C20, dado el caso sustituido con halógeno, alquilo C1-C5 o alcoxilo C1-C5, cicloalquilo C3-C8, dado el caso sustituido con alquilo C1-C5 o alcoxilo C1-C5, heterocicloalquilo C3-C8 con uno o varios heteroátomos seleccionados de N, O y S y dado el caso sustituido con alquilo C1-C5 o alcoxilo C1-C5, aril C6-C14-alquilo C1-C20, dado el caso sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo C1-C5, alcoxilo C1-C5, alquiltio C1-C5, alquilamino C1-C5, ariloxilo C6-C14, aril C6-C14alcoxilo C1-C5, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, arilo C6-C14, dado el caso sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo C1-C5, alcoxilo C1-C5, heteroarilo C1-C13 con uno o varios heteroátomos seleccionados de N, O y S y dado el caso sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo C1-C5, alcoxilo C1-C5, alquiltio C1-C5, alquilamino C1-C5, ariloxilo C6- C14, aril C6-C14-alcoxilo C1-C5, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, R 1 y R 2 por un lado y R 3 y R 4 por otro lado pueden formar con el átomo de nitrógeno un anillo de nmiembros (n entre 3 y 8), que dado el caso presenta uno o varios heteroátomos seleccionados de N, O y S y posiblemente puede estar sustituido con uno de los siguientes grupos: amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo C1-C5, alcoxilo C1-C5, alquiltio C1-C5, alquilamino C1-C5, ariloxilo C6-C14, aril C6-C14-alcoxilo C1-C5, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo; R 5 se selecciona de los siguientes grupos: alquilo C1-C20, dado el caso sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo C1-C5, alcoxilo C1-C5, alquiltio C1-C5, alquilamino C1-C5, ariloxilo C6-C14, aril C6-C14-alcoxilo C1-C5, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, alquenilo C1-C20, dado el caso sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo C1-C5, alcoxilo C1-C5, alquiltio C1-C5, alquilamino C1-C5, ariloxilo C8-C14, aril C6-C14-alcoxilo C1-C5, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, alquinilo C2-C20, dado el caso sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo C1-C5, alcoxilo C1-C5, alquiltio C1-C5, alquilamino C1-C5, ariloxilo C6- C14, aril C6-C14-alcoxilo C1-C5, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, cicloalquilo C3- C8, dado el caso sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo C1-C5, alcoxilo C1-C5, alquiltio C1-C5, alquilamino C1-C5, ariloxilo C6-C14, aril C6-C14-alcoxilo C1-C5, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, heterocicloalquilo C3-C8 con uno o varios heteroátomos seleccionados de N, O y S y dado el caso sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo C1-C5, alcoxilo C1-C5, alquiltio C1-C5, alquilamino C1-C5, ariloxilo C6-C14, aril C6-C14-alcoxilo C1-C5, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, arilo C6-C14, dado el caso sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo C1-C5, alcoxilo C1-C5, alquiltio C1-C5, alquilamino C1-C5, ariloxilo C6-C14, aril C6-C14-alcoxilo C1-C5, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, heteroarilo C1-C13 con uno o varios heteroátomos seleccionados de N, O y S y dado el caso sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo C1-C5, alcoxilo C1-C5, alquiltio C1-C5, alquilamino C1-C5, ariloxilo C6-C14, aril C6-C14-alcoxilo C1-C5, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, aril C6-C14-alquilo C1-C5 dado el caso sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo C1-C5, alcoxilo C1-C5, alquiltio C1-C5, alquilamino C1-C5, ariloxilo C1-C14, aril C6-C14alcoxilo C1-C5, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, y sus derivados, solvatos, sales e isómeros farmacéuticamente adecuados, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula II en la que R 1 , R 2 , R 3 y R 4 son tal como se definieron anteriormente, con un compuesto de fórmula III en la que R 5 es tal como se definió anteriormente, en un disolvente o mezcla de disolventes polar en presencia de una base inorgánica y/u orgánica

Procedimiento para la producción de derivados de 3, 6-dihidro-1, 3, 5-triazina La presente invención se refiere a un procedimiento para la producción de derivados de 3, 6-dihidro-1, 3, 5-triazina, en el que se hace reaccionar una biguanida con un aldehído en presencia de una base inorgánica y/u orgánica.

Los derivados de 3, 6-dihidro-1, 3, 5-triazina muestran propiedades farmacológicas en el tratamiento de fenómenos patológicos que están asociados con el síndrome de insulinorresistencia. Algunas patentes describen la producción 10 de derivados de 3, 6-dihidro-1, 3, 5-triazina. Por ejemplo, en el documento US 3.287.366 se describe la síntesis de dihidrotriazina con la siguiente estructura:

La síntesis comprende la reacción de una bisguanidina monosustituida y de un aldehído o de una cetona en presencia de un ácido a temperaturas elevadas.

La patente japonesa JP 480 640 88 describe la síntesis de dihidrotriazinas con la siguiente estructura:

Esta síntesis análoga comprende el calentamiento en condiciones ácidas.

La patente japonesa JP54014986 describe la síntesis de dihidrotriazinas con la siguiente estructura:

También este procedimiento requiere el calentamiento en condiciones ácidas.

En la solicitud de patente WO01/55122 se da a conocer la síntesis de dihidrotriazinas con la siguiente estructura:

La síntesis se refiere a la reacción de bisguanidinas monosustituidas con un acetal, hemiacetal, cetal, hemicetal, aldehído o cetona en presencia de un ácido a temperaturas elevadas.

Los procedimientos publicados tienen en común que es necesaria una temperatura elevada, lo que hace necesarias 35 condiciones de reflujo o alta presión, cuando se usan compuestos de partida con un punto de ebullición reducido, así como el uso de un ácido.

La invención se basaba en el objetivo de poner a disposición un procedimiento para la producción de derivados de 3, 6-dihidro-1, 3, 5-triazina, que pueda realizarse en condiciones de reacción suaves. Un objetivo adicional consistía 40 en encontrar una reacción, en la que se utilicen materiales de partida lo más económicos posible, para reducir los costes del procedimiento.

La invención se refiere a un procedimiento para la producción de compuestos de fórmula I

en la que R1, R2, R3 yR4 se seleccionan independientemente entre sí de los siguientes grupos:

H, alquilo C1-C20, dado el caso sustituido con halógeno, alquilo C1-C5, alcoxilo C1-C5 o cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C20, dado el caso sustituido con halógeno, alquilo C1-C5 o alcoxilo C1-C5, alquinilo C2-C20, dado el caso sustituido con halógeno, alquilo C1-C5 oalcoxilo C1-C5, cicloalquilo C3-C8, dado el caso sustituido con alquilo C1-C5 o alcoxilo C1-C5, heterocicloalquilo C3-C8 con uno o varios heteroátomos seleccionados de N, O y S y dado el caso sustituido con alquilo C1-C5 oalcoxilo C1-C5, aril C6-C14-alquilo C1-C20, dado el caso sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo C1-C5, alcoxilo C1-C5, alquiltio C1-C5, alquilamino C1-C5, ariloxilo C6-C14, aril C6-C14-alcoxilo C1-C5, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, arilo C6-C14, dado el caso sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo C1-C5, alcoxilo C1-C5, heteroarilo C1-C13 con uno o varios heteroátomos seleccionados de N, O y S y dado el caso sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo C1-C5, alcoxilo C1-C5, alquiltio C1-C5, alquilamino C1-C5, ariloxilo C6-C14, aril C6-C14-alcoxilo C1-C5, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, R1 yR2 por un lado y R3 yR4 por otro lado pueden formar con el átomo de nitrógeno un anillo de n miembros (n entre 3 y 8) , que presenta dado el caso uno o varios heteroátomos seleccionados de N, O y S y posiblemente puede estar sustituido con uno de los siguientes grupos: amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo C1-C5, alcoxilo C1-C5, alquiltio C1-C5, alquilamino C1-C5, ariloxilo C6-C14, aril C6-C14-alcoxilo C1-C5, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo;

R5 se selecciona de los siguientes grupos:

alquilo C1-C20, dado el caso sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo C1-C5, alcoxilo C1-C5, alquiltio C1-C5, alquilamino C1-C5, ariloxilo C6-C14, aril C6-C14-alcoxilo C1-C5, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, alquenilo C1-C20, dado el caso sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo C1-C5, alcoxilo C1-C5, alquiltio C1-C5, alquilamino C1-C5, ariloxilo C6-C14, aril C6-C14-alcoxilo C1-C5, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, alquinilo C2-C20, dado el caso sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo C1-C5, alcoxilo C1-C5, alquiltio 40 C1-C5, alquilamino C1-C5, ariloxilo C6-C14, aril C6-C14-alcoxilo C1-C5, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, cicloalquilo C3-C8, dado el caso sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo C1-C5, alcoxilo C1-C5, alquiltio C1-C5, alquilamino C1-C5, ariloxilo C6-C14, aril C6-C14-alcoxilo C1-C5, ciano, trifluorometilo, carboxilo, 45 carboximetilo o carboxietilo, heterocicloalquilo C3-C8 con uno o varios heteroátomos seleccionados de N, O y S y dado el caso sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo C1-C5, alcoxilo C1-C5, alquiltio C1-C5, alquilamino C1-C5, ariloxilo C6-C14, aril C6-C14-alcoxilo C1-C5, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, 50 arilo C6-C14, dado el caso sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo C1-C5, alcoxilo C1-C5, alquiltio C1-C5, alquilamino C1-C5, ariloxilo C6-C14, aril C6-C14-alcoxilo C1-C5, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, 55 heteroarilo C1-C13 con uno o varios heteroátomos seleccionados de N, O y S y dado el caso sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo C1-C5, alcoxilo C1-C5, alquiltio C1-C5, alquilamino C1-C5, ariloxilo C6-C14, aril C6-C14-alcoxilo C1-C5, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, aril C6-C14-alquilo C1-C5 dado el caso sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo C1-C5, alcoxilo C1-C5, alquiltio C1-C5, alquilamino C1-C5, ariloxilo C6-C14, aril C6-C14-alcoxilo C1-C5, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, y sus derivados, solvatos, sales e isómeros farmacéuticamente adecuados, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula II

en la que R1, R2, R3 yR4 son tal como se definieron anteriormente, 15 con un compuesto de fórmula III

en la que R5 es tal como se definió anteriormente, en un disolvente o mezcla de disolventes polar en presencia de una base inorgánica y/u orgánica.

Sorprendentemente se estableció que el procedimiento según la invención permite una ejecución de la reacción a presión ambiental y temperaturas suaves. Estas condiciones permiten un modo de procedimiento económico, se necesita no sólo menos energía, también se mejoran los gastos en aparatos y la seguridad.

La base puede seleccionarse de bases inorgánicas, tales como hidróxidos alcalinos, carbonatos alcalinos y alcoholatos alcalinos, por ejemplo hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, metanolato de sodio, etanolato de sodio, etc. o bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, pirrol, pirrolidina, piperidina etc. y cualquier mezcla de los anteriores. Resultados especialmente buenos con respecto al rendimiento se obtienen con bases fuertes, en particular hidróxidos alcalinos etc., prefiriéndose especialmente el hidróxido de sodio.

El procedimiento se realiza habitualmente en un disolvente. Éste se utiliza preferiblemente en una cantidad tal, que la mezcla de reacción pueda agitarse. El disolvente puede seleccionarse de cualquier disolvente que no influya negativamente en la reacción, tales como agua, metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, 2-butanol, i-butanol, tbutanol y N, N-dimetilformamida etc. o mezclas de dichos disolventes. Han resultado ser disolventes adecuados en particular agua, alcoholes así como mezclas de agua y alcoholes, tales como una mezcla de agua y metanol.

Para realizar la reacción ha resultado ser ventajoso que los compuestos de partida de fórmula II y de fórmula III se utilicen en desde cantidades equimolares hasta un exceso de los compuestos de fórmula III con respecto al compuesto de fórmula II. En una forma de realización preferida la concentración del compuesto de fórmula III asciende a... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la producción de compuestos de fórmula I

en la que R1, R2, R3 yR4 se seleccionan independientemente entre sí de los siguientes grupos: 5 H, alquilo C1-C20, dado el caso sustituido con halógeno, alquilo C1-C5, alcoxilo C1-C5 o cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C20, dado el caso sustituido con halógeno, alquilo C1-C5 oalcoxilo C1-C5, alquinilo C2-C20, dado el caso sustituido con halógeno, alquilo C1-C5 oalcoxilo C1-C5, cicloalquilo C3-C8, dado el caso sustituido con alquilo C1-C5 oalcoxilo C1-C5, heterocicloalquilo C3-C8 con uno o varios heteroátomos seleccionados de N, O y S y dado el caso sustituido con alquilo C1-C5 oalcoxilo C1-C5, aril C6-C14-alquilo C1-C20, dado el caso sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo C1-C5, alcoxilo C1-C5, alquiltio C1-C5, alquilamino C1-C5, ariloxilo C6-C14, aril C6-C14alcoxilo C1-C5, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, arilo C6-C14, dado el caso sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo C1-C5, alcoxilo C1-C5, heteroarilo C1-C13 con uno o varios heteroátomos seleccionados de N, O y S y dado el caso sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo C1-C5, alcoxilo C1-C5, alquiltio C1-C5, alquilamino C1-C5, ariloxilo C6-C14, aril C6-C14-alcoxilo C1-C5, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, R1 yR2 por un lado y R3 yR4 por otro lado pueden formar con el átomo de nitrógeno un anillo de n

miembros (n entre 3 y 8) , que dado el caso presenta uno o varios heteroátomos seleccionados de N, O y S y posiblemente puede estar sustituido con uno de los siguientes grupos: amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo C1-C5, alcoxilo C1-C5, alquiltio C1-C5, alquilamino C1-C5, ariloxilo C6-C14, aril C6-C14-alcoxilo C1-C5, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo;

R5 se selecciona de los siguientes grupos:

alquilo C1-C20, dado el caso sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo C1-C5, alcoxilo C1-C5, alquiltio C1-C5, alquilamino C1-C5, ariloxilo C6-C14, aril C6-C14-alcoxilo C1-C5, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, alquenilo C1-C20, dado el caso sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo C1-C5, alcoxilo C1-C5, alquiltio C1-C5, alquilamino C1-C5, ariloxilo C8-C14, aril C6-C14-alcoxilo C1-C5, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, alquinilo C2-C20, dado el caso sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo C1-C5, alcoxilo C1-C5, alquiltio C1-C5, alquilamino C1-C5, ariloxilo C6

C14, aril C6-C14-alcoxilo C1-C5, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, cicloalquilo C3-C8, dado el caso sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo C1-C5, alcoxilo C1-C5, alquiltio C1-C5, alquilamino C1-C5, ariloxilo C6-C14, arilC6-C14-alcoxilo C1-C5, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, heterocicloalquilo C3-C8 con uno o varios heteroátomos seleccionados de N, O y S y dado el caso sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo C1-C5, alcoxilo C1-C5, alquiltio C1-C5, alquilamino 45 C1-C5, ariloxilo C6-C14, aril C6-C14-alcoxilo C1-C5, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, arilo C6-C14, dado el caso sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo C1-C5, alcoxilo C1-C5, alquiltio C1-C5, alquilamino C1-C5, ariloxilo C6-C14, arilC6-C14-alcoxilo C1-C5, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, heteroarilo C1-C13 con uno o varios heteroátomos seleccionados de N, O y S y dado el caso sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo C1-C5, alcoxilo C1-C5, alquiltio 50 C1-C5, alquilamino C1-C5, ariloxilo C6-C14, aril C6-C14-alcoxilo C1-C5, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, aril C6-C14-alquilo C1-C5 dado el caso sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo C1-C5, alcoxilo C1-C5, alquiltio C1-C5, alquilamino C1-C5, ariloxilo C1-C14, aril C6-C14alcoxilo C1-C5, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, y sus derivados, solvatos, sales e isómeros farmacéuticamente adecuados, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de 55 fórmula II

en la que R1, R2, R3 yR4 son tal como se definieron anteriormente, con un compuesto de fórmula III

en la que R5 es tal como se definió anteriormente, en un disolvente o mezcla de disolventes polar en presencia de una base inorgánica y/u orgánica.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que R1, R2 son independientemente entre sí alquilo C1-C20, R3, R4 son H, R5 es alquilo C1-C20.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que R1, R2 son independientemente entre sí alquilo C1-C6, R3, R4 son H, R5 es alquilo C1-C6.

4. Procedimiento según la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que R1, R2 son metilo, R3, R4 son H, R5 es metilo.

5. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la base se selecciona del grupo de hidróxidos alcalinos, carbonatos alcalinos, alcoholatos alcalinos, o bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, pirrol, pirrolidina, piperidina y cualquier mezcla de los anteriores.

6. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el disolvente se selecciona del grupo compuesto por agua, metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, 2-butanol, i-butanol, t-butanol, N, N-dimetilformamida o mezclas de dichos disolventes.

7. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el compuesto de fórmula III se utiliza en desde 1 equivalente hasta 10 equivalentes, con respecto al compuesto de fórmula II.

8. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la base se encuentra en desde 0, 1 equivalentes hasta 10 equivalentes con respecto al compuesto de fórmula II.

9. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el compuesto de fórmula III es acetaldehído.

10. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la reacción se realiza a presión ambiental.

11. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la reacción se realiza a temperatura ambiente.