Método para preparar epoxi-cetonas quirales.

Método para la epoxidación enantioselectiva de cetonas α

,ß-insaturadas, por el cual un compuesto de la fórmula general I,**Fórmula**

en la cual

R1 representa un radical de hidrocarburo lineal o ramificado, saturado o insaturado, de 1 hasta 30 átomos de carbono, que puede llevar sustituyentes adecuados y uno o más heteroátomos en la cadena, R2 representa hidrógeno, un radical de hidrocarburo lineal o ramificado, saturado o insaturado, de 1 hasta 30 átomos de carbono, que puede llevar sustituyentes adecuados y uno o más heteroátomos en la cadena, un grupo arilo o heteroarilo que puede tener sustituyentes adecuados,

R3 representa hidrógeno, un radical de hidrocarburo lineal o ramificado, saturado o insaturado, de 1 hasta 30 átomos de carbono, que puede llevar sustituyentes adecuados y uno o más heteroátomos en la cadena, un grupo arilo o heteroarilo que puede tener sustituyentes adecuados,

R1, R2, R3 pueden ser iguales o distintos y el radical R1 junto con los radicales R2 y R3 puede formar un anillo saturado o insaturado, alicíclico o heteroalicíclico, de 5 hasta 20 miembros que puede tener sustituyentes adecuados,

reacciona con un oxidante formando α,ß-epoxi-cetonas de la fórmula general II,**Fórmula**

en la cual R1, R2, R3 son como se han definido arriba,

en presencia de un catalizador quiral escogido entre aminas de las fórmulas generales V, VI o VII y sales de adición de estas aminas de fórmula general V, VI o VII con ácidos aquirales o quirales, seleccionando la amina quiral entre los compuestos de las fórmulas generales V, VI y/o VII**Fórmula**

, donde

R7 representa un radical hidrocarbonado lineal o ramificado, saturado o insaturado, tal como un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, que puede llevar sustituyentes adecuados, como también heteroátomos, un grupo hidrocarbonado que contiene heteroátomos y puede tener sustituyentes adecuados,

R8 representa un radical hidrocarbonado lineal o ramificado, saturado o insaturado, tal como un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, que puede llevar sustituyentes adecuados, como también heteroátomos, un grupo hidrocarbonado que contiene heteroátomos y puede tener sustituyentes adecuados,

R7, R8 pueden ser iguales o distintos y formar conjuntamente un anillo saturado o insaturado, alicíclico o heteroalicíclico, de 4 hasta 20 miembros que puede tener sustituyentes adecuados, y

R9 representa H, un grupo -OR10 en el que R10 es hidrógeno o un radical hidrocarbonado lineal o ramificado, saturado o insaturado de 1 hasta 30 átomos de carbono, tal como un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, que puede llevar sustituyentes adecuados, como también heteroátomos, un grupo hidrocarbonado que contiene heteroátomos y puede tener sustituyentes adecuados, y

escogiendo los ácidos quirales entre ácidos fosfóricos orgánicos, fosforimidas, ácidos sulfúricos, ácidos sulfónicos, sulfonilimidas, ácidos carboxílicos e imidas, de estructura quiral.

Método para preparar epoxi-cetonas quirales

La presente invención se refiere a un método para preparar a,(3-epoxi-cetonas quirales.

Los epóxidos funcionalizados son intermedios muy valiosos en la síntesis de compuestos de importancia industrial. Se pueden obtener a,(3-epoxi-cetonas enantiómeras puras epoxidando las respectivas cetonas a,p-¡nsaturadas.

Para este tipo de reacción hay múltiples ejemplos descritos en la literatura.

Entre ellos cabe citar:

WO 25/7798 Al (TAKASAGO PERFUMERY CO LTD [JP];

TERADA MASAHIRO [JP]: UBE HITOSHI [JP]), 25 de agosto de 25 (25-8-25);

PORTER M J Y OTROS: Asymmetric epoxidation of electrondeflclent olefins [Epoxidación asimétrica de olefinas deficientes en electrones"] CHEMICAL COMMUNICATIONS 2721 GB, n° 14, 21 de julio de 2 (2-7-21), páginas 1215-1225;

GENSKI T Y OTROS: Epoxidation of electrón deficient alkenes using tert-butyl hydroperoxide and 1,5,7- triazabieyelo[4.4,]dec-5-ene and its Derivatives [Epoxidación de alquenos deficientes en electrones mediante el uso de hidroperóxido de tere-butilo y 1,5,7-triazabicicio [4.4,]dec-5-eno y sus derivados], SYNLETT 1999 DE, n°6, 1999, páginas 795-797;

MCMANUS J C Y OTROS: Enantiopure guanidine bases for enantioselective enone epoxidations: 1, acyclic guanidines [Bases de guanidina enantiopuras para epoxidaciones enantioselectivas de enonas: 1, guanidinas acíclicas"], SYNLETT 23 DE, n° 3, 23, páginas 365-368;

MCMANUS J C Y OTROS: "Enantiopure guanidine bases for enantioselective enone epoxidations: 2, cyclic guanidines" [Bases de guanidina enantiopuras para epoxidaciones enantioselectivas de enonas: 1, guanidinas cíclicas"], SYNLETT 23 DE, n° 3, 23, páginas 369-371;

LATTANZI ALESSANDRA: Enantioselective epoxidation of alpha.beta-enones promoted by alpha.alpha- diphenyl-L-prolinol as bifunctional organocatalyst ["Epoxidación enantioselectiva de alfa,beta-enonas promovida por alfa,alfa-difenil-L-prolinol como catalizador orgánico bifuncional], ORGANIC LETTERS, 23 de junio de 25, vol. 7, n° 13, 23 de junio de 25 (25-6-23), páginas 2579-2582;

LATTANZI ALESSANDRA: Bis/3,5-dimethylphenyl)-(S)-pyrrolidin-2-yl-methanol: an Improved Organocatalyst for the Asymmetric Epoxidation of alpha.beta-Enones [ bi s/3,5-d i meti Ifen i I )-(S )-p i rro I id i n-2-i l-metan o I: catalizador orgánico mejorado para la epoxidación asimétrica de alfa,beta-enonas'], ADVANCED SYNTHESIS & CATALYSIS, vol. 348, 26, páginas 339-346, editorial WILEY VCH, WEINHEIM;

Ll YAWEN Y OTROS: 4-Substituted-alpha,alpha-diaryl-prolinols improve the enantioselective catalytic epoxidation of alpha.beta enones [Los alfa,alfa-diaril-prolinoles sustituidos en posición 4 mejoran la epoxidación catalítica enantioselectiva de alfa,beta-enonas], THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, 5 de enero de 27, vol. 72, n° 1, 5 de enero de 27 (27-1-5), páginas 288-291;

WANG XINGWANG Y OTROS: Asymmetric counteranion-directed catalysis for the epoxidation of enals [Catálisis asimétrica dirigida por contra-aniones para la epoxidación de enales"], ANGEWANDTE CHEMIE (INTERNATIONAL ED. IN ENGLISH) 28, vol. 47, n° 6, 27 de diciembre de 27 (27-12-27), páginas 1119- 1122.

Ahí se encuentran numerosos ejemplos para la epoxidación enantioselectiva de chalcona y derivados de chalcona (Chem. Commun.). Sin embargo las epoxidaciones muy enantioselectivas de cetonas cíclicas a,(3-insaturadas no son conocidas. Tanto con el uso estequiométrico de reactivos quirales como de catalizadores también quirales solo se han podido conseguir enantioselectividades insatisfactorias. Además tampoco se dispone de un método general para la epoxidación enantioselectiva de cetonas alifáticas a,(3-insaturadas.

La presente invención tenía por objeto proporcionar un método sencillo de preparación de a,(3-epoxi-cetonas cíclicas enriquecidas en enantiómeras.

Es objeto de la presente invención un método para la epoxidación enantioselectiva de cetonas a,(3-insaturadas, por el cual un compuesto de la fórmula general I,

O

en la cual

R1 representa un radical de hidrocarburo lineal o ramificado, saturado o ¡nsaturado, de 1 hasta 3 átomos de carbono, que puede llevar sustituyentes adecuados y uno o más heteroátomos en la cadena,

R2 representa hidrógeno, un radical de hidrocarburo lineal o ramificado, saturado o ¡nsaturado, de 1 hasta 3 átomos de carbono, que puede llevar sustituyentes adecuados y uno o más heteroátomos en la cadena, un grupo arilo o heteroarilo que puede tener sustituyentes adecuados,

R3 representa hidrógeno, un radical de hidrocarburo lineal o ramificado, saturado o ¡nsaturado, de 1 hasta 3 átomos de carbono, que puede llevar sustituyentes adecuados y uno o más heteroátomos en la cadena, un grupo arilo o heteroarilo que puede tener sustituyentes adecuados,

R1, R2, R3 pueden ser ¡guales o distintos y el radical R1 junto con los radicales R2 y R3 puede formar un anillo saturado o insaturado, alicíclico o heteroalicíclico, de 5 hasta 2 miembros que puede tener sustituyentes

adecuados,

reacciona con un oxidante formando a,(3-epoxi-cetonas de la fórmula general II,

O

R

*2

O

r3

en la cual R1, R2, R3 son como se han definido arriba,

en presencia de un catalizador quiral escogido entre aminas de las fórmulas generales V, VI o Vil y sales de adición de estas aminas de fórmula general V, VI o Vil con ácidos aquirales o quirales, seleccionando la amina quiral entre los compuestos de las fórmulas generales V, VI y/o Vil

donde

R7 representa un radical hldrocarbonado lineal o ramificado, saturado o ¡nsaturado, tal como un grupo alquilo, alquenllo, alqulnllo, arilo, que puede llevar sustituyentes adecuados, como también heteroátomos, un grupo hidrocarbonado que contiene heteroátomos y puede tener sustituyentes adecuados,

R8 representa un radical hldrocarbonado lineal o ramificado, saturado o ¡nsaturado, tal como un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, que puede llevar sustituyentes adecuados, como también heteroátomos, un grupo hidrocarbonado que contiene heteroátomos y puede tener sustituyentes adecuados,

R7, R8 pueden ser ¡guales o distintos y formar conjuntamente un anillo saturado o ¡nsaturado, alicíclico o heteroalicíclico, de 4 hasta 2 miembros que puede tener sustituyentes adecuados, y

R9 representa H, un grupo -OR1 en el que R1 es hidrógeno o un radical hldrocarbonado lineal o ramificado, saturado o ¡nsaturado de 1 hasta 3 átomos de carbono, tal como un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, que puede llevar sustituyentes adecuados, como también heteroátomos, un grupo hldrocarbonado que contiene heteroátomos y puede tener sustituyentes adecuados,

y

escogiendo los ácidos quirales entre ácidos fosfóricos orgánicos, fosforimidas, ácidos sulfúricos, ácidos sulfónicos, sulfonilimidas, ácidos carboxíllcos e ¡midas, de estructura quiral.

Se vio que las a,(3-epoxl-cetonas de la fórmula general II se pueden obtener con buenos rendimientos y excelentes enantioselectividades, partiendo de cetonas a,(3-lnsaturadas de la fórmula general I mediante la epoxldaclón con peróxido de hidrógeno en presencia de un catalizador quiral tal como compuestos amínicos y sus sales de adición de ácido.

Para llevar a cabo el método de la presente invención se hacen reaccionar cetonas a,(3-insaturadas de la fórmula general I con un oxidante adecuado, en presencia de un catalizador quiral. Como catalizador sirven aminas y sus sales de adición de ácido. Las sales de adición pueden emplearse per se o formarse en el transcurso de la reacción. Las aminas presentan una estructura como la de las fórmulas generales V, VI o Vil.

El catalizador quiral se escoge entre aminas quirales de las fórmulas generales V, VI o Vil y entre sales de adición de las aminas quirales de las fórmulas generales V, VI o Vil con ácidos aquirales o quirales.

En el método de la presente Invención, como ácidos aqulrales pueden emplearse por ejemplo ácidos carboxíllcos halogenados tales como ácidos acéticos halogenados, p.ej. ácido trlfluoroacético, ácido trlcloroacétlco, ácido dlfluoroacétlco y ácido dlcloroacétlco, ácido benzoico, ácidos benzoicos sustituidos, etc.

Como ácidos quirales según la presente invención son adecuados los ácidos fosfóricos orgánicos, fosforimidas, ácidos sulfúricos, ácidos sulfónicos, sulfonilimidas, ácidos carboxílicos e imidas, etc., de estructura quiral. Los ácidos quirales proceden preferiblemente de binaftol. En una posible forma de ejecución el ácido quiral se elige entre ácidos fosfóricos orgánicos quirales de la fórmula general IV,

en la cual

1. Método para la epoxidación enantioselectiva de cetonas a,p-¡nsaturadas, por el cual un compuesto de la fórmula general I,

O

en la cual

R1 representa un radical de hidrocarburo lineal o ramificado, saturado o insaturado, de 1 hasta 3 átomos de carbono, que puede llevar sustituyeles adecuados y uno o más heteroátomos en la cadena,

R2 representa hidrógeno, un radical de hidrocarburo lineal o ramificado, saturado o insaturado, de 1 hasta 3 átomos de carbono, que puede llevar sustituyeles adecuados y uno o más heteroátomos en la cadena, un grupo arilo o heteroarilo que puede tener sustituyeles adecuados,

R3 representa hidrógeno, un radical de hidrocarburo lineal o ramificado, saturado o insaturado, de 1 hasta 3 átomos de carbono, que puede llevar sustituyeles adecuados y uno o más heteroátomos en la cadena, un grupo arilo o heteroarilo que puede tener sustituyeles adecuados,

R1, R2, R3 pueden ser ¡guales o distintos y el radical R1 junto con los radicales R2 y R3 puede formar un anillo saturado o Insaturado, allcícllco o heteroalicíclico, de 5 hasta 2 miembros que puede tener sustituyentes adecuados,

reacciona con un oxidante formando a,(3-epoxi-cetonas de la fórmula general II,

O

en la cual R1, R2, R3 son como se han definido arriba,

en presencia de un catalizador quiral escogido entre aminas de las fórmulas generales V, VI o Vil y sales de adición de estas aminas de fórmula general V, VI o Vil con ácidos aquirales o quirales, seleccionando la amina quiral entre los compuestos de las fórmulas generales V, VI y/o Vil

donde

R7 representa un radical hidrocarbonado lineal o ramificado, saturado o insaturado, tal como un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, que puede llevar sustituyentes adecuados, como también heteroátomos, un grupo hidrocarbonado que contiene heteroátomos y puede tener sustituyentes adecuados,

R8 representa un radical hidrocarbonado lineal o ramificado, saturado o insaturado, tal como un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, que puede llevar sustituyentes adecuados, como también heteroátomos, un grupo hidrocarbonado que contiene heteroátomos y puede tener sustituyentes adecuados,

R7, R8 pueden ser ¡guales o distintos y formar conjuntamente un anillo saturado o insaturado, alicíclico o heteroalicíclico, de 4 hasta 2 miembros que puede tener sustituyentes adecuados, y

R9 representa H, un grupo -OR1 en el que R1 es hidrógeno o un radical hidrocarbonado lineal o ramificado, saturado o Insaturado de 1 hasta 3 átomos de carbono, tal como un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, que puede llevar sustituyentes adecuados, como también heteroátomos, un grupo hidrocarbonado que contiene heteroátomos y puede tener sustituyentes adecuados,

y

escogiendo los ácidos quirales entre ácidos fosfóricos orgánicos, fosforlmldas, ácidos sulfúricos, ácidos sulfónicos, sulfonlllmldas, ácidos carboxíllcos e ¡midas, de estructura quiral.

2. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque el oxidante se escoge entre peróxido de hidrógeno y

formulaciones del mismo, peróxidos de alquilo y formulaciones de peróxido de alquilo, hlpoclorito sódico, perácidos,

compuestos yodosos, boratos.

3. Método según la reivindicación 2, caracterizado porque como oxidante se utiliza una solución acuosa de peróxido de hidrógeno.

4. Método según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el ácido quiral es un derivado de

binaftol.

5. Método según la reivindicación 4, caracterizado porque el ácido quiral se elige entre ácidos fosfóricos orgánicos quirales de la fórmula general IV,

en la cual

R8 representa H, un radical de hidrocarburo lineal o ramificado, saturado o insaturado, tal como un grupo alquilo, 15 un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, que puede tener sustituyeles adecuados, como también

heteroátomos, un grupo hidrocarbonado que contiene heteroátomos y puede tener sustituyeles adecuados.