HIDROGENACIÓN ASIMÉTRICA DE ALQUENOS USANDO COMPLEJOS DE IRIDIO QUIRALES.

Hidrogenación asimétrica de alquenos usando complejos de iridio quirales La presente invención se refiere a la hidrogenación (estereoselectiva) de un compuesto de fórmula II con al menos un doble enlace carbono-carbono, especialmente a la hidrogenación (estereoselectiva) de sesquiterpenos acíclicos, tocomonoenoles, tocodienoles, tocotrienoles o cualquiera de sus derivados, así como a la hidrogenación (estereoselectiva) de partes/extractos de aceites vegetales que contengan dichos tocotrienoles o sus derivados, en presencia de un complejo de Ir quiral, según se define más adelante, como catalizador, donde preferentemente un estereoisómero se fabrica en exceso. En el estado anterior de la técnica no existía un método general para la hidrogenación asimétrica de olefinas trisustituidas que no tuvieran ningún grupo funcional en la cercanía, es decir las olefinas en las cuales los átomos de carbono del doble enlace olefínico están separados del grupo o grupos funcionales por dos o más grupos CH2- no podían ser hidrogenadas estereoselectivamente hasta ahora. Un "grupo funcional" se entiende como un grupo que consiste en un residuo aromático o grupos que contienen heteroátomos como O, N, S, P o análogos. Los ejemplos de los compuestos correspondientes que son útiles para la síntesis de tocoferoles ópticamente activos (vitamina E) son tocotrienoles, isoprenoides insaturados como geranilacetona o ésteres alquílicos del ácido farneseno. Por consiguiente, existe la necesidad de proveer de catalizadores para dicha hidrogenación estereoselectiva. Sorprendentemente se encontró que los complejos de Ir quirales, especialmente los que contienen sistemas de ligandos P-N, son adecuados para ese fin. Dichos catalizadores eran hasta ahora conocidos únicamente para la hidrogenación estereoselectiva de compuestos aromáticos (see A. Pfaltz et al., Adv. Synth. Catal. 2003, 345 (1 + 2), 33-43; F. Menges, A. Pfaltz, Adv. Synth. Catal. 2002, 344 (1), 40-44; J. Blankenstein, A. Pfaltz, Angew. Chem. Int. Ed, 2001, 40 (23), 4445-4447; A. Pfaltz, Chimia 2004, 58 (1 + 2), 49-50). Por lo tanto, un aspecto de la invención se refiere a un proceso para la fabricación de al menos un compuesto de fórmula I donde la posición marcada con el asterisco es un centro asimétrico y R 1 se selecciona del grupo que consiste en C1-3-alquilo lineal, C5-7-cicloalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo (alquilo = C1-4alquilo), oxoalquilo (alquilo = C1-4-alquilo), alquilcarbonilo (alquilo = C1-4-alquilo), alcoxicarbonilo (alcoxi = C1-4-alcoxilo lineal) y un grupo de fórmula donde R 2 es un grupo hidroxilo o un grupo hidroxilo protegido, y R 3 y R 4 son independientemente uno de otro hidrógeno o metilo, y n es un número entero entre 1 y 10, preferentemente entre 1 y 3, que comprende el paso de hidrogenar un compuesto de fórmula II donde al menos hay presente un doble enlace carbono-carbono y donde las líneas punteadas representan las posiciones posibles de dichos dobles enlaces carbono-carbono facultativos; y R 1 y n son como antes, en presencia de un complejo de Ir quiral como el catalizador que se define más adelante. 2   Preferentemente en dicho proceso un estereoisómero del compuesto I se fabrica en exceso. Cuando se usa un compuesto de fórmula II con sólo un centro proquiral preferentemente un enantiómero se fabrica en exceso. La estereoselectividad de la hidrogenación se puede controlar mediante la elección adecuada del catalizador. Material de partida Los ejemplos de los compuestos de fórmula II son los que se presentan en la figura 4: IIa1 = (E)-Dihidrogeranilacetona, IIa2 = (Z)-dihidronerilacetona, IIa3 = (E)-geranilacetona, IIa4 = (Z)nerilacetona, IIb = (todo-E)-farnesol; IIc = éster etílico del ácido (todo-E)-farneseno, (S)-XII = (2S,3'E,7'E)- tocotrienol y sus derivados, (R)-XII = (2R,3'E,7'E)-tocotrienol y sus derivados, (S)-XIII = (2S,3'E,7'E)- tocomono- y -dienoles donde las líneas punteadas indican las posiciones posibles del doble enlace o los dos dobles enlaces, (R)-XIII = (2R,3'E,7'E)-tocomono- y -dienoles donde las líneas punteadas indican las posiciones posibles del doble enlace o los dos dobles enlaces. Fórmula (S)-XII Fórmula (R)-XII R 3 = R 4 = metilo; R 2 = grupo hidroxilo (protegido) R 3 = R 4 = metilo; R 2 = acetiloxi R 3 = metilo; R 4 = H; R 2 = grupo hidroxilo (protegido) R 3 = metilo; R 4 = H; R 2 = R 3 = H, R 4 = metilo; R = grupo hidroxilo (protegido) R 3 = H, R 4 = metilo; R 2 = acetiloxi R 3 = R 4 = H; R 2 = grupo hidroxilo (protegido) R 3 = R 4 = H; R 2 = acetiloxi (2S,3'E,7'E)--tocotrienol y sus derivados (2R,3'E,7'E)--tocotrienol y sus derivados acetato de (2S,3'E,7'E)--tocotrienilo acetato de (2R,3'E,7'E)--tocotrienilo (2S,3'E,7'E)-ß-tocotrienol y sus derivados (2R,3'E,7'E)-ß-tocotrienol y sus derivados acetato de (2S,3'E,7'E)-ß-tocotrienilo acetato de (2R,3'E,7'E)-ß-tocotrienilo (2S,3'E,7'E)--tocotrienol y sus derivados (2R,3'E,7'E)--tocotrienol y sus derivados acetato de (2S,3'E,7'E)--tocotrienilo acetato de (2R,3'E,7'E)--tocotrienilo (2S,3'E,7'E)--tocotrienol y sus derivados (2R,3'E,7'E)--tocotrienol y sus derivados acetato de (2S,3'E,7'E)--tocotrienilo acetato de (2R,3'E,7'E)--tocotrienilo Preferentemente el compuesto de fórmula II es un isoprenoide, un sesquiterpeno acíclico, un tocomonoenol, un tocodienol o un tocotrienol. Un isoprenoide es un oligo(isopreno) o un poli(isopreno) y sus derivados que contienen al menos un doble enlace carbono-carbono. Preferentemente el doble enlace carbono-carbono tiene la configuración E. El tocomonoenol, el tocodienol y/o el tocotrienol tienen la fórmula XIII, donde los enlace punteados son opcionales y al menos uno de los enlace punteados está presente. y donde R 2 es un grupo hidroxilo o un grupo hidroxilo protegido y R 3 y R 4 son independientemente uno de otro hidrógeno o metilo. El compuesto XIII abarca por lo tanto (3'E)-tocomonoenoles, (7'E)-tocomonoenoles, (11')-tocomonoenoles, (3'E,7'E)tocodienoles, (3'E,11')-tocodienoles, (7'E,11')-tocodienoles, así como (3'E,7'E)-tocotrienoles. Con respecto al sustituyente R 2 en las fórmulas I, II y XIII: R 3 2 es un grupo hidroxilo o un grupo hidroxilo protegido. El grupo hidroxilo puede ser protegido como un éter, éster o acetal.   Los ejemplos de éteres y acetales son el metil éter, el metoximetil éter, el metoxietil éter y el tetrahidropiranil éter, así como los compuestos en los que R 2 es etoxietilo o metoxietoxietilo. Los ejemplos de ésteres son el éster del ácido acético y los ésteres con otros ácidos carbónicos como el éster del ácido fórmico, el monoéster del ácido succínico (o derivados), el éster del ácido propiónico, el éster del ácido benzoico y el éster del ácido palmítico. Preferentemente R 2 es un grupo hidroxilo protegido, donde el grupo hidroxilo está protegido como éter o éster, más preferentemente como éster, se prefiere especialmente que R 2 sea acetiloxi. En otro aspecto la presente invención también se refiere a un proceso para la fabricación de una parte hidrogenada o un extracto hidrogenado de un aceite vegetal, preferentemente de aceite de palma, que comprende el paso de la hidrogenación de la parte o el extracto del aceite vegetal, que contiene al menos un tocotrienol o uno de sus derivados, en presencia de un complejo de Ir quiral, como los definidos más adelante, como catalizador. Eso significa en la presente invención que "una parte o un extracto del aceite vegetal que contiene al menos un tocotrienol o uno de sus derivados" también está comprendida por la expresión "compuesto de fórmula II con al menos un doble enlace carbono-carbono". La expresión "parte de un aceite vegetal" abarca cualquier parte tratada o sin tratar del aceite vegetal, cualquier parte concentrada así como el aceite vegetal entero en sí mismo. "tratada" significa tratada químicamente por ejemplo destilada o extraída o tratada térmicamente. Preferentemente el aceite vegetal comestible se trata de tal manera que se obtiene una parte enriquecida ("concentrada") en los tocotrienoles originalmente contenidos en el aceite vegetal comestible. Esta parte del aceite vegetal comestible puede no ser ella misma comestible. Los ejemplos de aceites vegetales son cualquier aceite vegetal comestible conocido por los expertos. Se prefiere especialmente el aceite de palma que contiene además de pequeñas cantidades de - y -tocoferol grandes cantidades de tocotrienoles. En una realización preferida de la invención el tocotrienol, o su derivado, es hidrogenado a tocoferol (derivado), preferentemente a un tocoferol (derivado) fuertemente enriquecido en el estereoisómero (todo-R). Catalizador Los catalizadores adecuados para el proceso de la presente invención son los complejos de Ir de fórmulas III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI o XV y sus enantiómeros 4   donde R, X 1 , X 2 , X 3 ,X 4 , X 5 ,X 6 , X 7 X 8 , X 9 , X 10 , X 11 , X 12 X 13 , X 14... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la fabricación de al menos un compuesto de fórmula I donde la posición marcada con el asterisco es un centro asimétrico y R 1 se selecciona del grupo que consiste en C1-3-alquilo lineal, C5-7-cicloalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo (alquilo = C1-4alquilo), oxoalquilo (alquilo = C1-4-alquilo), alquilcarbonilo (alquilo = C1-4-alquilo), alcoxicarbonilo (alcoxi = C1-4-alcoxilo lineal) y un grupo de fórmula donde R 2 es un grupo hidroxilo o un grupo hidroxilo protegido, y R 3 y R 4 son independientemente uno de otro hidrógeno o metilo, y n es un número entero entre 1 y 10, preferentemente entre 1 y 3, que comprende el paso de hidrogenación de un compuesto de fórmula II donde hay presente al menos un doble enlace carbono-carbono, y donde las líneas punteadas representan las posiciones posibles de dichos dobles enlaces carbono-carbono facultativos; y R 1 y n son los definidos antes, en presencia de un complejo de Ir quiral como catalizador, donde el complejo de Ir tiene la fórmula III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI o XV, o la fórmula enantiomérica correspondiente 16   donde R, X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , X 7 , X 8 , X 9 , X 10 , X 11 , X 12 , X 13 , X 14 , X 15 , X 16 , X 17 , X 18 , X 19 , X 20 , X 21 y X 22 son independientemente uno de otro hidrógeno, C1-4-alquilo, C5-7-cicloalquilo, fenilo que está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos C1-4-alquilo, C1-4-alcoxi y/o C1-4- perfluoroalquilo, bencilo, 1-naftilo o ferrocenilo, el anión Y es un anión de baja coordinación, n es 1 o 2, y "o-Tol" significa orto-tolilo, "Ph" significa fenilo, "TBDMS" significa tert-butil-dimetilsililo, "p-Tol" significa para-tolilo, "BArF" significa tetra(3,5-bis(trifluorometil)fenil)borato, o el complejo de Ir tiene la fórmula III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI o XV, o la fórmula enantiomérica correspondiente donde el ligando ciclooctadieno es reemplazado por eteno o norbornadieno. 2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, donde un estereoisómero del compuesto I es producido en exceso. 3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 y/o 2, donde el compuesto de fórmula II es un isoprenoide, un sesquiterpeno acíclico, un tocomonoenol, un tocodienol, un tocotrienol o cualquiera de sus derivados que es hidrogenado al compuesto de fórmula I correspondiente, preferentemente a un compuesto de fórmula I correspondiente fuertemente enriquecido en uno de los estereoisómeros. 4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, donde el tocomonoenol, el tocodienol, el tocotrienol y/o cualquiera de sus derivados tienen la fórmula XIII, donde los enlaces punteados son opcionales y hay presente al menos uno de los enlaces punteados, y donde R 2 es un grupo hidroxilo o un grupo hidroxilo protegido y R 3 y R 4 son independientemente uno de otro hidrógeno o metilo. 5. El proceso de acuerdo con una o más de las reivindicaciones precedentes, donde la cantidad de catalizador es entre aproximadamente 0.05 y aproximadamente 5 mol %, preferentemente entre aproximadamente 0.09 y aproximadamente 2.5 mol %, más preferentemente entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 2.0 mol %, basada en la cantidad de compuesto de fórmula II. 6. El proceso de acuerdo con una o más de las reivindicaciones precedentes, donde el compuesto de fórmula II se selecciona del grupo que consiste en (E)-geranilacetona, (E)-nerilacetona, (Z)-nerilacetona, (E)dihidrogeranilacetona, (E)-dihidronerilacetona, (Z)-dihidronerilacetona, (todo-E)-farnesol, éster etílico del ácido (2E,6E)-farneseno, (2R,3'E,7'E)--tocotrienol, (2R,3'E,7'E)-ß-tocotrienol, (2R,3'E,7'E)--tocotrienol, (2R,3'E,7'E)-tocotrienol, sus derivados y sus mezclas, así como cualquier parte o extracto de un aceite vegetal que contenga al menos un tocotrienol o uno de sus derivados. 7. Un proceso para la hidrogenación de (E)-nerilacetona o (Z)-nerilacetona o (E)-geranilacetona a una mezcla de los enantiómeros (6S)-6,10-dimetilundecan-2-ona y (6R)-6,10-dimetilundecan-2-ona en presencia de un complejo de Ir quiral seleccionado del grupo que consiste en los catalizadores A2, D1, B1 y E1, o sus enantiómeros 17   donde "o-Tol" significa orto-tolilo, "BArF" significa tetra(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)borato, y "Ph" significa fenilo, preferentemente en presencia de un complejo de Ir quiral seleccionado del grupo que consiste en los catalizadores D1, B1 y E1 o sus enantiómeros, más preferentemente en presencia de un complejo de Ir seleccionado del grupo que consiste en los catalizadores B1 y E1 o sus enantiómeros. 8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, donde un enantiómero está presente en la mezcla en un exceso enantiomérico, preferentemente de al menos 84%, más preferentemente de al menos 90%. 9. Un proceso para la hidrogenación de (E)-farnesol a una mezcla de dos pares de enantiómeros (3R,7S)-3,7,11trimetildodecan-1-ol y (3S,7R)-3,7,11-trimetildodecan-1-ol así como (3R,7R)-3,7,11-trimetildodecan-1-ol y (3S,7S)- 3,7,11-trimetildodecan-1-ol en presencia de un complejo de Ir quiral E1 o B1 o el enantiómero correspondiente, donde "o-Tol" significa orto-tolilo, "BArF" significa tetra(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-borato y "Ph" significa fenilo. 10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, donde el estereoisómero (3S,7S)-3,7,11-trimetildodecan-1-ol, en comparación con los otros isómeros, está presente en la mezcla en exceso, preferentemente en una cantidad de al menos 70%, más preferentemente en una cantidad de la menos 75%. 11. Un proceso para la hidrogenación del éster etílico del ácido (E)-farneseno a una mezcla de dos pares de enantiómeros éster etílico del ácido (3R,7S)-3,7,11-trimetildodecanoico y éster etílico del ácido (3S,7R)-3,7,11trimetildodecanoico así como el éster etílico del ácido (3R,7R)-3,7,11-trimetildodecanoico y el éster etílico del ácido (3S,7S)-3,7,11-trimetildodecanoico en presencia de un complejo de Ir quiral B1 o E1 o el enantiómero correspondiente, donde "o-Tol" significa orto-tolilo, "BArF" significa tetra(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-borato y "Ph" significa fenilo. 12. El proceso de acuerdo con la reivindicación 11, donde el estereoisómero éster etílico del ácido (3S,7S)-3,7,11trimetildodecanoico, en comparación con los otros isómeros, está presente en la mezcla en exceso, preferentemente en una cantidad de al menos 55%, más preferentemente en una cantidad de al menos 70%. 13. Un proceso para la hidrogenación de acetato de (2R,3'E,7'E)--tocotrienilo a una mezcla de los cuatro diastereoisómeros acetato de (2R,4'S,8'R)--tocoferilo, acetato de (2R,4'R,8'S)--tocoferilo, acetato de (2R,4'R,8'R)-tocoferilo y acetato de (2R,4'S,8'S)--tocoferilo en presencia de un complejo de Ir quiral E1, E2, E7, E15 o H1 o el enantiómero correspondiente, donde un diastereoisómero se fabrica en exceso, 18   y "o-Tol" significa o-tolilo, "Ph" significa fenilo, "BArF" es tetra(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)borato, "n-Bu" significa = nbutilo y "Me" significa metilo. 14. El proceso de acuerdo con la reivindicación 13, donde, cuando el complejo de Ir quiral E2, E15 o H1 se usa como catalizador, el estereoisómero acetato de (2R,4'R,8'R)--tocoferilo, en comparación con los otros diastereoisómeros, está presente en la mezcla en exceso, preferentemente en una cantidad de al menos 55%, más preferentemente en una cantidad de al menos 90%. 15. Un proceso para la hidrogenación de acetato de (2S,3'E,7'E)--tocotrienilo a una mezcla de los cuatro diastereoisómeros acetato de (2S,4'S,8'R)--tocoferilo, acetato de (2S,4'R,8'S)--tocoferilo, acetato de (2S,4'R,8'R)-tocoferilo y acetato de (2S,4'S,8'S)--tocoferilo en presencia de un complejo de Ir quiral seleccionado del grupo que consiste en E3, E4, E6, E8, E9, E10, E11, E12, E13, E14 o sus enantiómeros, como catalizador, 19   donde "Ph" significa fenilo, "BArF" es tetra(3,5-bis(trifluorometil)fenil)borato [B(3,5-C6H3(CF3)2)4] - , "Cy" significa ciclohexilo, "Me" significa metilo y "n-Bu" significa n-butilo, preferentemente en presencia del complejo de Ir quiral E13 o E14 o el enantiómero correspondiente, como catalizador, donde un diastereoisómero se fabrica en exceso. 16. El proceso de acuerdo con la reivindicación 15, donde el diastereoisómero acetato de (2S,4'S,8'S)--tocoferilo está presente en la mezcla en exceso, en comparación con los otros diastereoisómeros, preferentemente en una cantidad de al menos 65%, más preferentemente en una cantidad de al menos 85%. 17. Un proceso para la hidrogenación de acetato de (2R,3'E,7'E)--tocotrienilo a una mezcla de los cuatro diastereoisómeros acetato de (2R,4'S,8'R)--tocoferilo, acetato de (2R,4'R,8'S)--tocoferilo, acetato de (2R,4'R,8'R)-tocoferilo y acetato de (2R,4'S,8'S)--tocoferilo en presencia de un complejo de Ir quiral C1, D1, E1, F1 o H1 donde "Ph" significa fenilo, "Bn" significa bencilo, "BArF" es tetra(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)borato [B(3,5- C6H3(CF3)2)4] - , "o-Tol" significa o-tolilo y "TBDMS" significa tert-butil-dimetilsililo como catalizador, donde un diastereoisómero se fabrica en exceso. 18. El proceso de acuerdo con la reivindicación 17, donde, cuando se usa el complejo de Ir quiral F1 o su enantiómero, como catalizador, el diastereoisómero acetato de (2R,4'R,8'R)--tocoferilo está presente en la mezcla en exceso, en comparación con los otros diastereoisómeros, preferentemente en una cantidad de al menos 45%. 19. Un proceso para la fabricación de una parte hidrogenada o un extracto hidrogenado del aceite vegetal, preferentemente de aceite de palma, que comprende el paso de hidrogenar la parte o el extracto del aceite vegetal que contiene al menos un tocotrienol o uno de sus derivados, en presencia de un complejo de Ir quiral como catalizador, donde el complejo de Ir quiral tiene las fórmulas III a XI y XV o los enantiómeros correspondientes   donde R, X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , X 7 , X 8 , X 9 , X 10 , X 11 , X 12 , X 13 , X 14 , X 15 , X 16 , X 17 , X 18 , X 19 , X 20 , X 21 y X 22 son independientemente uno de otro hidrógeno, C1-4-alquilo, C5-7-cicloalquilo, fenilo que está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos C1-4-alquilo, C1-4-alcoxi y/o C1-4-perfluoroalquilo, bencilo, 1-naftilo o ferrocenilo, el anión Y es un anión de baja coordinación, n es 1 o 2, y "o-Tol" significa orto-tolilo, "Ph" significa fenilo, "TBDMS" significa tert-butil-dimetilsililo, "p-Tol" significa para-tolilo y "BArF" significa tetra(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)borato, o el complejo de Ir tiene la fórmula III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI o XV, o la fórmula enantiomérica correspondiente donde el ligando ciclooctadieno es reemplazado por eteno o norbornadieno. 20. El proceso de acuerdo con la reivindicación 19, donde el tocotrienol o su derivado es hidrogenado a tocoferol o uno de sus derivados, respectivamente, preferentemente a tocoferol fuertemente enriquecido en el estereoisómero (todo-R) o su derivado. 21. El uso de un complejo de Ir quiral como catalizador para la hidrogenación estereoselectiva o no estereoselectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en sesquiterpenos acíclicos, tocomonoenoles, tocodienoles y tocotrienoles, donde el complejo de Ir quiral tiene la fórmula III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI o XV, o la fórmula enantiomérica correspondiente 21   donde R, X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , X 7 , X 8 , X 9 , X 10 , X 11 , X 12 , X 13 , X 14 , X 15 , X 16 , X 17 , X 18 , X 19 , X 20 , X 21 y X 22 son independientemente uno de otro hidrógeno, C1-4-alquilo, C5-7-cicloalquilo, fenilo que está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos C1-4-alquilo, C1-4-alcoxi y/o C1-4-perfluoroalquilo, bencilo, 1-naftilo o ferrocenilo, el anión Y es un anión de baja coordinación, n es 1 o 2, y "o-Tol" significa orto-tolilo, "Ph" significa fenilo, "TBDMS" significa tert-butil-dimetilsililo, "p-Tol" significa para-tolilo y "BArF" significa tetra(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)borato, o el complejo de Ir tiene la fórmula III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI o XV, o la fórmula enantiomérica correspondiente donde el ligando ciclooctadieno es reemplazado por eteno o norbornadieno. 22   23   Caso 24498 24   Caso 24498   26   27