Un hidrato cristalino de la sal de estroncio de S-omeprazol que está caracterizado por la estructura de fórmula (1):**Fórmula**

Hidrato cristalino de la sal de estroncio de Esomeprazol, procedimiento para su preparación y composición farmacéutica que lo contiene

La presente invención se refiere a un hidrato cristalino de la sal de estroncio de S-omeprazol que tiene una pureza óptica, estabilidad térmica, solubilidad y falta de higroscopicidad mejoradas, a un procedimiento para la preparación del mismo y una composición farmacéutica que contiene al mismo.

[0002] El Omeprazol, 5-metoxi-2-[[ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridinil) metil]sulfinil]-1 H-benzimidazol que tiene la estructura de fórmula (11) , se conoce como una H+/K+-ATPasa o inhibidor de la bomba de protones que es eficaz en la inhibición de la secreción de ácido gástrico para proteger a las células gastrointestinales (véase el documento de Patente Europea N° O 005 129) , Y sus formulaciones comerciales, Losec® y Prilosec® (AstraZeneca AB) , se comercializan como medicamentos para la prevención y el tratamiento de trastornos relacionados con los ácidos

gástricos. Este omeprazol se debería formular como una forma recubierta entérico debido a que posee una molécula estructuralmente neutra y, por lo tanto, es térmica y químicamente inestable en condiciones que estén por debajo del valor de pH neutro.

El documento de Patente de los Estados Unidos N° 4.738.974 desvela sales de omeprazol e hidratos de las mismas, por ejemplo, las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, titanio, amonio y guanidinio. Tales sales de omeprazol son mucho más estables que el omeprazol en la forma neutra.

[0004] El omeprazol es una mezcla racémica compuesta por cantidades iguales de los enantiómeros R y S. El Someprazol de fórmula (111) es mucho más preferida que el isómero R en el tratamiento de úlcera gástrica o duodenal, enfermedad por reflujo gastroesofágico, etc., ya que el isómero R tiende a metabolizarse en metabolitos inactivos en las variaciones irregulares. Por lo tanto, se han realizado muchos intentos para desarrollar un procedimiento para la preparación de S-omeprazol puro que esté básicamente libre de R-omeprazol.

Por ejemplo, se ha resuelto el omeprazol racémico para aislar el isómero S mediante cromatografía líquida de alta resolución (véase Erlandsson et al., Journal of Chromatography, 1990, 535, 305-319) , Y se desvela un 35 proceso para la preparación de cada uno de los enantiómeros del omeprazol en el documento de Publicación de Patente PCT N° WO 1992/08716. Sin embargo, no se han observado productos de S-omeprazol separados en forma de un sólido estable de la pureza farmacéutica requerida. El documento de Patente de los Estados Unidos N°

6.162.816 desvela un S-omeprazol cristalino, pero incluso esta forma cristalina de S-omeprazol no es lo suficientemente estable.

Los documentos de Patente de los Estados Unidos números 5.714.504 y 5.693.818 desvelan sales de Someprazol e hidratos de las mismas, por ejemplo, las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, y amonio. Los documentos de Patente de los Estados Unidos números 6.369.085 y 6.511.996 desvelan la sal de potasio cristalina así como el dihidrato y el trihidrato de la sal de magnesio de S-omeprazol, junto con sus polimorfos. Estas sales de

45 S-omeprazol tienen una estabilidad superior a la del S-omeprazol mismo.

En la actualidad, las sales de S-omeprazol de sodio, potasio y magnesio, o los hidratos de las mismas se comercializan en el mercado con el nombre comercial Nexium® (AstraZeneca AB) como un medicamento para la prevención y el tratamiento de la úlcera. Las sales de sodio y potasio se prefieren para la administración inyectable debido a su buena solubilidad, pero no son adecuadas para administración por vía oral debido a su higroscopicidad. Por otra parte, se prefiere el trihidrato nO higroscópico de la sal de magnesio de S-omeprazol en términos de la administración por vía oral de una forma sólida del omeprazol, pero no es fácil conseguir la pureza óptica requerida

farmacéuticamente. Por lo tanto, se ha sometido el trihidrato de la sal de magnesio de S-omeprazol a intercambio salino con la sal de sodio o potasio ópticamente pura preparada con antelación para conseguir efectos terapéuticos satisfactorios (véase Cotton et aL, Tetrahedron Asymmetr y , 2000, 11, 3819-3825) .

Los documentos de Publicación de Patente PCT números WO 2004/099182, WO 2005/011692, WO

2003/074514, WO 2005/023796 Y WO 2005/023797 desvelan sales de S-omeprazol de bario, cinc, t-butilamina, adamantanoamina y a-metilciclohexanometanamina, pero, estas sales no son mejores que el trihidrato de la sal de magnesio de S-omeprazol en términos de solubilidad, cristalinidad, higroscopicidad, estabilidad y pureza óptica.

En vista de la técnica anterior, por tanto, existe una necesidad para el desarrollo de una sal mejorada de S15 omeprazol para administración por vía oral.

El estroncio es un metal alcalinotérreo del grupo IIA y existe en la naturaleza en forma de 4 isótopos, 88Sr (82, 58%) , 87Sr (7, 00%) , 86Sr (9, 86%) y 84Sr (0, 56%) . También se conoce que el que el estroncio no plantea problemas de seguridad incluso a una dosis de 633 mglkgldía en ratas (véase P. J. Marie et aL, Mineral & Electrolyte 20 Metabo/ism, 1985, 11, 5-13) . Se ha divulgado que el estroncio se ingiere por la población con una media de aproximadamente 3, 3 mg/día por 70 kg de peso corporal cada día durante el curso de la vida (véase Report of Toxicological Profile for Strontium, U.S. Department of Health and Human Services, 2004) . Se conoce de forma adicional que el estroncio ayuda en el metabolismo del calcio de los tejidos óseos al fomentar la formación de hueso e inhibir la reabsorción en los tejidos óseos (véase S. P. Nielsen, Bone, 2004, 35, 583-588) . Como un ejemplo típico

de las sales de estroncio que han tenido un uso farmacéutico, se conoce el ranelato de estroncio, la sal de estroncio del ácido ranélico. Sin embargo, hasta la fecha no existe ninguna sal de estroncio de los derivados de benzimidazol débilmente ácidos incluyendo el omeprazol.

Los presentes inventores se han esforzado para desarrollar una nueva sal de S-omeprazol y han 30 descubierto que el hidrato de la sal de estroncio de S-omeprazol posee una pureza óptica, estabilidad térmica, falta de higroscopicidad y solubilidad muy mejoradas con respecto a las sales convencionales.

El documento de Patente WO 2006/120520 A1 desvela sales de estroncio de S-omeprazol, un proceso para su preparación y composiciones farmacéuticas que contienen las mismas.

El documento de Patente de los Estados Unidos N° 6.369.085 describe la sal de magnesio del enantiómero S del trihidrato de omeprazol, los procesos para su preparación y composiciones farmacéuticas que contienen la misma.

[0014] Es un objeto principal de la presente invención proporcionar un hidrato cristalino de la sal de estroncio de Someprazol y un procedimiento para la preparación del mismo.

De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un hidrato cristalino de la sal de estroncio de S-omeprazol, de manera más específica, el hidrato cristalino de la sal de estroncio de S-omeprazol de 45 fórmula (1) :

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(1)

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación 50 del hidrato cristalino de la sal de estroncio de S-omeprazol de fórmula (1) , que comprende la etapa de adición de hidróxido de estroncio u otra sal de estroncio a una solución neutra o básica que contiene S-omeprazol de fórmula

(111) y la agitación de la mezcla resultante:

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De acuerdo con todavía otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende el hidrato cristalino de la sal de estroncio de S-omeprazol como un ingrediente activo 5 para la prevención o el tratamiento de los trastornos relacionados con los ácidos gástricos.

La presente invención se resuelve basándose... [Seguir leyendo]

1. Un hidrato cristalino de la sal de estroncio de S-omeprazol que está caracterizado por la estructura de fórmula (1) :

(1)

2. El hidrato cristalino de la sal de estroncio de S-omeprazol de la reivindicación 1, cuyo espectro de difracción de rayos X de polvo muestra picos principales que tienen valores de l/lo de al menos un 3% en 29 ± 0, 2 de 5, 6, 11, 1, 13, 5, 14, 8, 16, 2, 17, 5, 18, 0, 20, 1, 20, 4, 21, 2, 22, 2, 24, 5, 25, 2, 26, 3, 27, 5, 29, 8, 31, 1, 32, 8 Y36, 5.

3. Un procedimiento para la preparación del hidrato cristalino de la sal de estroncio de S-omeprazol de fórmula (1) de la reivindicación 1, que comprende la etapa de añadir hidróxido de estroncio a una solución neutra que contiene Someprazol de fórmula (111) y agitar la mezcla resultante:

(1)

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.. ~~Mt

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(I~I)

4. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que el hidróxido de estroncio se usa en una cantidad que varía de 0, 5 a 0, 75 equivalentes molares basados en un 1 equivalente molar de S-omeprazol.

20 5. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que la solución neutra que contiene S-omeprazol de fórmula (111) se prepara mediante la disolución o la suspensión de S-omeprazol en un disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano, acetona y una mezcla de los mismos, o en una mezcla de uno de los disolventes orgánicos mencionados previamente yagua.

25 6. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que el disolvente orgánico se selecciona entre metanol, acetona y una mezcla de los mismos.

7. Una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de trastornos relacionados con los ácidos

gástricos, que comprende el hidrato cristalino de la sal de estroncio de S-omeprazol de la reivindicación 1 como 30 ingrediente activo.

8. La composición de la reivindicación 7, que se administra en la forma de una formulación oral.

9. La composición de la reivindicación 7, en la que la cantidad de hidrato cristalino de la sal de estroncio de S35 omeprazol está en el intervalo de un 0, 1 a un 95% en peso basado en el peso total de la composición.

10. La composición de la reivindicación 7, en la que la cantidad de hidrato cristalino de la sal de estroncio de Someprazol está en el intervalo de un 1 a un 70% en peso basado en el peso total de la composición.

11. La composición de la reivindicación 7 para su uso en la preparación de una formulación inyectable estéril.

12. La composición de la reivindicación 7, en la que el trastorno relacionado con los ácidos gástricos es enfermedad por reflujo gastroesofágico, gastroenteritis o úlcera gástrica.