Formulaciones de atomoxetina.

Una forma de dosificación de recubrimiento por compresión que comprendeuna composición de núcleo que comprende un agente activo,

agente activo que es atomoxetina o una salfarmacéuticamente aceptable de la misma, un material ceroso; yuna composición de recubrimiento que comprende un polímero hidrófilo, en la que la composición de recubrimientose recubre por compresión sobre la composición de núcleo.

Formulaciones de atomoxetina

Antecedentes

La atomoxetina y sus sales, particularmente el clorhidrato de atomoxetina, se han empleado como agentes farmacéuticamente activos en el tratamiento de trastorno por déficit de atención (TDA) también conocido como trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) .

La atomoxetina es el isómero R (-) de la tomoxetina; el nombre químico para la atomoxetina es (-) -N-metil-3-fenil-3 (o-toliloxi) -propilamina. La atomoxetina actúa de inhibidor selectivo de la norepinefrina, y se cree que ejerce principalmente sus efectos clínicos por la inhibición selectiva del transportador de norepinefrina presináptico.

La atomoxetina se formula actualmente como cápsulas de clorhidrato de atomoxetina que contienen 5 mg, 10 mg, 18 mg, 25 mg, 40 mg y 60 mg de atomoxetina. La atomoxetina se administra como una dosis diaria única o como dosis dos veces al día uniformemente divididas para administración por la mañana y tarde/al caer la tarde. Las formulaciones actualmente comercializadas de atomoxetina tienen ciertas propiedades que no son ideales en todas las situaciones. Por ejemplo, el programa de administración de dos veces al día por la mañana/al caer la tarde es beneficioso para mucho pacientes con TDA debido a que proporciona altos niveles en plasma de atomoxetina al paciente en los momentos del día en los que es probable que los síntomas sean los más problemáticos. Sin embargo, requiere dos administraciones de atomoxetina. Para pacientes juveniles, la segunda administración generalmente necesita realizarse en la escuela. Una forma de dosificación “pulsada” una vez al día de atomoxetina que proporciona altos niveles en plasma de atomoxetina inmediatamente después de la administración, y de nuevo aproximadamente 6 a 8 horas después de la administración, es altamente deseable. Por tanto, se desean formas de dosificación única que proporcionen perfiles de plasma particulares de atomoxetina.

Adicionalmente, debido que las formas de dosificación de atomoxetina son bastante pequeñas, es posible formular este agente activo para administración menos frecuente, proporcionando formas de dosificación para administración cada dos días, o para administración bisemanalmente. El control mejorado de las propiedades farmacocinéticas de la atomoxetina puede lograrse con formulaciones alternativas.

El documento WO 03/013492 A desvela atomoxetina en combinación con inhibidores de CYP2D6 para el tratamiento de trastornos neurológicos.

La presente invención trata estas y otras necesidades para formas de dosificación de atomoxetina mejoradas, particularmente formas de dosificación de liberación controlada, de liberación pulsada y de liberación sostenida.

Resumen de la invención

En un primer aspecto, una formulación de dosificación sólida de atomoxetina comprende una matriz, en la que la matriz comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de atomoxetina y un material de cera.

También se proporciona un procedimiento de preparación de la formulación de cera que comprende fundir en caliente un material ceroso para formar una masa fundida, granular la atomoxetina con la masa fundida para formar un gránulo; moler el gránulo; y comprimir el gránulo para formar una matriz.

Una forma de dosificación de recubrimiento por compresión comprende una composición de núcleo que comprende atomoxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un material ceroso; y una composición de recubrimiento que comprende polímero hidrófilo, en la que la composición de recubrimiento se recubre por compresión sobre la composición de núcleo.

En otro aspecto, la invención proporciona una forma de dosificación de recubrimiento por compresión que comprende una composición de núcleo que comprende atomoxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y cera carnauba; y una composición de recubrimiento que comprende atomoxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , en la que la composición de recubrimiento se recubre por compresión sobre el núcleo.

También se proporciona un procedimiento para preparar una forma de dosificación de recubrimiento por compresión que comprende proporcionar una composición de núcleo que comprende atomoxetina o una sal de la misma y un material ceroso, proporcionar una composición de recubrimiento que comprende la atomoxetina o una sal de la misma y un polímero hidrófilo y recubrir por compresión la composición de recubrimiento sobre la composición de núcleo para proporcionar la forma de dosificación de recubrimiento por compresión.

En el presente documento se describen formas de dosificación por rociado. También se describe una forma de dosificación de atomoxetina que comprende una cápsula fácilmente abrible que encierra una pluralidad de micropellas, en la que cada una de las micropellas comprende una semilla recubierta con una primera mezcla de recubrimiento de atomoxetina y un aglutinante adecuado tal como polivinilpirrolidona, HPMC, HPC, PVA, o cualquier otro aglutinante adecuado, y recubierta sobre la misma con una segunda mezcla de recubrimiento de

aproximadamente el 90% a aproximadamente el 70% en peso de un polímero no hidrófilo y aproximadamente el 10% a aproximadamente el 30% en peso de un polímero hidrófilo.

En el presente documento también se describen formas de dosificación líquidas de sabor enmascarado y formas de dosificación de rápida disolución. En un caso, la divulgación proporciona una forma de dosificación líquida de sabor enmascarado que comprende: partículas de atomoxetina; y polímero que encapsula las partículas, en la que el polímero tiene grupos amonio cuaternario sobre el esqueleto del polímero; y un medio de suspensión líquido para suspender las partículas encapsuladas, en la que el medio de suspensión líquido comprende un medio basado en agua ajustado a un pH predeterminado al que la atomoxetina sigue siendo sustancialmente insoluble.

En el presente documento se describen formas de dosificación de sabor enmascarado masticables. Una forma de dosificación de sabor enmascarado masticable que comprende: una microcápsula de aproximadamente 10 micrómetros a aproximadamente 1, 5 mm de diámetro que tiene un núcleo que comprende atomoxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un recubrimiento de mezcla de polímero que tiene suficiente elasticidad para resistir la masticación. El recubrimiento de mezcla polimérica comprende aproximadamente el 50% en peso de un polímero que forma una película polimérica a temperaturas de al menos aproximadamente 30ºC; y aproximadamente el 50% en peso de un copolímero formador de película a baja temperatura que forma una película polimérica a temperaturas inferiores a aproximadamente 25ºC; y el recubrimiento de mezcla polimérica está adaptado para liberar atomoxetina en el estómago.

Las formas de dosificación de liberación controlada de atomoxetina pueden caracterizarse por ciertos perfiles de niveles en plasma de atomoxetina. Por ejemplo, una forma de dosificación oral comprende atomoxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en forma de liberación controlada que proporciona una concentración máxima de atomoxetina (Cmáx) y una concentración de atomoxetina aproximadamente 48 horas después de la administración (C48) en la que la relación de Cmáx con respecto a C48 es inferior a aproximadamente 4:1.

En otro aspecto, una forma de dosificación oral comprende atomoxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en forma de liberación controlada que, en el estado estacionario, proporciona una concentración de atomoxetina máxima (Cmáx) , una concentración en plasma de atomoxetina aproximadamente 12 horas después de la administración (C12) y una concentración en plasma de atomoxetina aproximadamente 24 horas después de la administración (C24) . La concentración en plasma de atomoxetina promedio producida por esta forma de dosificación entre Cmáx y C12 es sustancialmente igual a la concentración en plasma de atomoxetina promedio entre C12 y C24.

También se describen formulaciones de liberación pulsada. Una forma de dosificación oral que comprende atomoxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en forma de liberación sostenida que, en el estado estacionario, proporciona una primera concentración en plasma... [Seguir leyendo]

1. Una forma de dosificación de recubrimiento por compresión que comprende una composición de núcleo que comprende un agente activo, agente activo que es atomoxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un material ceroso; y una composición de recubrimiento que comprende un polímero hidrófilo, en la que la composición de recubrimiento se recubre por compresión sobre la composición de núcleo.

2. La forma de dosificación de recubrimiento por compresión de la reivindicación 1, en la que el agente activo es clorhidrato de atomoxetina.

3. La forma de dosificación de recubrimiento por compresión de la reivindicación 2, en la que la composición de recubrimiento comprende además el agente activo.

4. La forma de dosificación de recubrimiento por compresión de la reivindicación 3, en la que el agente activo que comprende la composición de recubrimiento es clorhidrato de atomoxetina.

5. La forma de dosificación de recubrimiento por compresión de la reivindicación 3, en la que la relación de agente activo en la composición de núcleo con respecto a agente activo en la composición de recubrimiento es aproximadamente 1:99 a aproximadamente 99:1.

6. La forma de dosificación de recubrimiento por compresión de la reivindicación 3 en la que la relación de agente activo en la composición de núcleo con respecto a agente activo en la composición de recubrimiento es superior a aproximadamente 5:3.

7. La forma de dosificación de recubrimiento por compresión de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el material ceroso es cera carnauba, tribehenina, alcoholes grasos, alcohol láurico, alcohol mirístico, alcohol estearílico, alcohol palmítico, ácidos grasos, ácido láurico, ácido mirístico, ácido esteárico, ácido palmítico, polietilenos, cera de ricino, triglicéridos de ácidos grasos C16-30, cera de abeja, o una mezcla de cualquier combinación de los mismos.

8. La forma de dosificación de recubrimiento por compresión de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el polímero hidrófilo comprende un polímero de celulosa hidrófilo.

9. La forma de dosificación de recubrimiento por compresión de la reivindicación 8 que comprende: una composición de núcleo que comprende un agente activo que es clorhidrato de atomoxetina y en la que el polímero de celulosa hidrófilo es hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) .

10. La forma de dosificación de recubrimiento por compresión de la reivindicación 1 que comprende: la composición de núcleo que comprende un agente activo que es atomoxetina o clorhidrato de atomoxetina, cera carnauba; y comprendiendo la composición de recubrimiento el agente activo e hidroxipropilmetilcelulosa, en la que la composición de recubrimiento se recubre por compresión sobre el núcleo.

11. La forma de dosificación de recubrimiento por compresión de la reivindicación 10 que comprende: la composición de núcleo que comprende clorhidrato de atomoxetina y cera carnauba, comprendiendo la composición de recubrimiento clorhidrato de atomoxetina e hidroxipropilmetilcelulosa, en la que la composición de recubrimiento se recubre por compresión sobre el núcleo, y que comprende una composición de recubrimiento adicional que comprende clorhidrato de atomoxetina.

12. La forma de dosificación de recubrimiento por compresión de la reivindicación 11, en la que la composición de recubrimiento adicional es una composición de recubrimiento de liberación inmediata.

13. La forma de dosificación de recubrimiento por compresión de una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en la que el agente activo en la composición de núcleo y el agente activo en la composición de recubrimiento están presentes en una cantidad para proporcionar un perfil de liberación sustancialmente de orden cero.

14. La forma de dosificación de recubrimiento por compresión de una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en la que el agente activo en la composición de núcleo y el agente activo en la composición de recubrimiento están presentes en una cantidad para proporcionar un perfil de liberación sustancialmente de primer orden.

15. La forma de dosificación de recubrimiento por compresión de una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en la que el agente activo en la composición de núcleo y el agente activo en la composición de recubrimiento están presentes en una cantidad para proporcionar un perfil de liberación sustancialmente de segundo orden.

16. La forma de dosificación de recubrimiento por compresión de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en la que la forma de dosificación de recubrimiento por compresión es un comprimido.

17. Un procedimiento para preparar una forma de dosificación de recubrimiento por compresión, procedimiento que comprende proporcionar una composición de núcleo que comprende atomoxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un material ceroso, proporcionar una composición de recubrimiento que comprende atomoxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un polímero hidrófilo, y recubrir por compresión la composición de recubrimiento sobre la composición de núcleo para proporcionar la forma de dosificación de recubrimiento por compresión.