Un kit que comprende, en compartimentos por separado de un envase,

los siguientes componentes (a) y (b):

(a) una combinación de apomorfina, o una sal de adición de ácidos de la misma farmacéuticamenteaceptable, y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable; y

(b) una solución que comprende un diluyente y un agente modificador de pH; presentándose loscomponentes de tal manera que pueden combinarse en el momento en que se necesita en una formulaciónque se ajusta a un pH que varía de 5 a 10 y que es para administración bucal.

Formulación farmacéutica de apomorfina para administración bucal

5 Campo de la invención

La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas de apomorfina, un fármaco usado en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y en el tratamiento de disfunción sexual. Más específicamente la invención se refiere a formulaciones farmacéuticas de apomorfina que son para administración bucal.

Antecedentes de la invención La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurológico crónico, progresivo que afecta aproximadamente a 20 de cada 100.000 personas. La enfermedad se caracteriza típicamente por temblor en reposo, rigidez muscular, bradiquinesia e inestabilidad postural. Aunque se desconoce la patología exacta del ciclo de la enfermedad de Parkinson, las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra se destruyen progresivamente lo que conduce a una disminución neta en la cantidad de dopamina en los ganglios basales. La sustitución de dopamina con levodopa es la terapia actual principal para la enfermedad de Parkinson.

Después de un periodo de control de tres a cinco años, el 95 % de personas que padecen la enfermedad de Parkinson desarrollan fluctuaciones de "encendido-apagado". Estas se caracterizan por periodos de algunos minutos a algunas horas durante los cuales el paciente puede moverse y caminar fácilmente ("encendido") , alternado con periodos durante los cuales el paciente padece acinesia grave ("apagado") . Muchos pacientes también padecen otro fenómeno desagradable de periodo de "apagado", tal como depresión, ansiedad, pánico, dolor, delirios y distonía, que sigue una evolución paralela a la fase motora. Los periodos de "apagado" pueden aparecer varias veces al día incluso cuando se administran fármacos anti-parkinsonianos a la dosis óptima.

Se ha demostrado que, cuando los agonistas de dopamina se combinan con terapia con levodopa, reducen las discinesias y las fluctuaciones de "encendido-apagado". La apomorfina es un agonista de dopamina no derivado del cornezuelo de centeno que tiene una alta afinidad por los receptores de D2, D3 y D4 y una afinidad más baja por los receptores de D1 y D5. Posee la siguiente fórmula estructural:

Se ha demostrado que, dosis orales de apomorfina superiores a 500 mg producen una mejora dependiente de la dosis en temblores, rigidez y acinesia pero están asociadas con nefrotoxicidad inducida por fármacos. Se piensa que esto es un resultado de metabolismos nefrotóxicos producidos por el hígado, presumiblemente debido al amplio metabolismo de primer paso.

Inyecciones subcutáneas de apomorfina han demostrado ser eficaces en el tratamiento de fluctuaciones de "encendido-apagado" en la enfermedad del Parkinson en un periodo de 5 a 10 minutos y una duración de 45 a 90 minutos. Ensayos realizados han demostrado inversión constante de acinesia en el periodo de "apagado", una disminución en cuanto a las necesidades diarias de levodopa y consecuentemente una disminución en la cantidad de discinesias en el periodo de "encendido". Las ventajas sobre otros agonistas de dopamina incluyen una rápida 45 aparición de acción y una menor frecuencia de complicaciones fisiológicas. Para una "terapia de rescate" en pacientes con fluctuaciones de "encendido-apagado", la apomorfina también tiene la ventaja sobre otros agonistas de dopamina de que tiene una semivida relativamente corta.

Dado que existe una gran variación inter-sujeto en cuanto a la farmacocinética, los pacientes se someten a un 50 periodo de ajuste de dosis inicial al comienzo del tratamiento. Las nauseas y los vómitos que pueden producirse como resultado de la acción dopaminérgica periférica de la apomorfina pueden controlarse con domperidona. A menudo, los pacientes en tratamiento prolongado con apomorfina pueden suspender o disminuir la dosis de domperidona sin reaparición de estos efectos adversos.

55 La amplia aplicación de apomorfina para controlar fluctuaciones de "encendido-apagado", está limitada por la necesidad de administración subcutánea. Por consiguiente, se han investigado vías de administración alternativas. Se ha demostrado que la apomorfina intranasal es eficaz en pacientes con enfermedad de Parkinson pero producen bloqueo nasal transitorio y sensación de ardor en dos de cinco pacientes sometidos a ensayo. Se ha demostrado que la administración rectal de apomorfina es eficaz y tiene una duración de acción más prologada que los fármacos administrados por vía subcutánea; sin embargo, son necesarias dosis del fármaco más elevadas debido a algún metabolismo de primer paso. Adicionalmente, la aparición retardada de la acción limita su aplicación como una terapia complementaria de agonistas de dopamina.

También se ha estudiado la administración sublingual de apomorfina. El metabolismo mínimo de primer paso permite el uso de cantidades más bajas en comparación con la administración oral convencional de apomorfina. En todos los estudios, todos los pacientes (que se sabía que eran sensibles a apomorfina subcutánea) se "encendieron" por completo. El tiempo medio de la aparición del efecto fue de aproximadamente 30 minutos y fue comparable entre los estudios. La duración media de la acción fue más larga después de la administración sublingual en comparación con la administración subcutánea. Los problemas de formulación detectados fueron sabor desagradable e inconsistencia de la disolución.

También se ha investigado el uso de apomorfina en el tratamiento de disfunción sexual. Por ejemplo, en un estudio clínico se ha descubierto que la administración sublingual de apomorfina posee un efecto estadísticamente significativo sobre la disfunción eréctil cuando se compara con placebo (Dula et al Urology 2000; 56: 130, 135) . De acuerdo con la bibliografía, la apomorfina promueve la función y el rendimiento sexual debido al efecto que esta ejerce sobre el cerebro, en particular sobre los mecanismos neurológicos de excitación sexual subyacentes. Por tanto, la apomorfina puede usarse para promover o potenciar la función sexual, tratar la disfunción sexual, mejorar la libido y/o reducir la impotencia.

Para la absorción bucal óptima la apomorfina usada debe estar idealmente no ionizada a pH fisiológico. La PKa de la apomorfina es de 8, 9 por tanto, por encima de un pH de aproximadamente 9, existen cantidades significativas del fármaco como base libre. Por tanto, a un pH de 3, 5 la proporción de apomorfina que está no ionizada es insignificante. La proporción de fármaco que está no ionizado solamente comienza a aumentar cuando el pH de aproxima a 7; un pH alcalino produce proporciones en aumento de fármaco no ionizado. Por tanto, para una absorción optima, el fármaco debe formularse en un medio alcalino.

La apomorfina sufre oxidación espontánea rápida. Una manera para impedir esto es mantener soluciones acidificadas del fármaco. Se considera que la apomorfina para inyección, disponible en el mercado, tiene un pH de aproximadamente 3, 5. Dado que esta está destinada para inyección el pH no ejerce influencia sobre la absorción sistémica. Sin embargo, la formulación para pulverización nasal descrita anteriormente es también una solución acuosa y también se considera que es ácida. Esto implicaría que la formulación no está optimizada para la absorción nasal y la irritación nasal que se ha descrito ciertamente procedería de las propiedades ácidas de la formulación.

La administración de formulaciones ácidas de apomorfina en la boca estimula la salivación. El exceso de saliva producido es rico en bicarbonato, lo cual pretende neutralizar el ácido y hace que la boca recupere su pH normal, casi neutro. Aunque el aumento resultante del pH debe ayudar a la absorción de la apomorfina, también existe un aumento en la cantidad de fármaco ingerido junto con el volumen de saliva adicional. Como resultado, la cantidad de fármaco disponible para absorción bucal disminuye rápidamente.

45 Sumario de la invención

La presente invención tiene por objeto superar estos problemas y otros asociados con la formulación de apomorfina para la administración en la boca. Su objetivo es conseguir una preparación del fármaco de uso inmediato que esté optimizada para la administración bucal. Por consiguiente, la presente invención proporciona:

- Un kit que comprende, en compartimentos separados de un envase, los siguientes componentes:

(a) una combinación de apomorfina, o una sal de adición de ácidos de la misma farmacéuticamente aceptable, y un excipiente o un vehículo farmacéuticamente... [Seguir leyendo]

1. Un kit que comprende, en compartimentos por separado de un envase, los siguientes componentes (a) y (b) :

(a) una combinación de apomorfina, o una sal de adición de ácidos de la misma farmacéuticamente aceptable, y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable; y (b) una solución que comprende un diluyente y un agente modificador de pH; presentándose los componentes de tal manera que pueden combinarse en el momento en que se necesita en una formulación que se ajusta a un pH que varía de 5 a 10 y que es para administración bucal.

2. Un kit de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el diluyente es agua.

3. Un kit de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2 en el que el agente modificador de pH es un tampón y

la formulación está tamponada a un pH que varía de 5 a 10. 15

4. Un kit de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que el componente (a) está presente en forma de partículas.

5. Un kit de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que el componente (a) está presente en 20 forma de suspensión o en forma líquida.

6. Un kit de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que el componente (b) comprende adicionalmente uno o más agentes adicionales farmacéuticamente aceptables seleccionados de solubilizantes, agentes adhesivos, antioxidantes, agentes aromatizantes y edulcorantes.