Uso del éster etílico del ácido eicosapentaenoico para tratar la hipertrigliceridemia.

Composición para el uso en el tratamiento de la hipertrigliceridemia en un sujeto que tiene una trigliceridemiabasal en ayunas de aproximadamente 500 mg/dl a aproximadamente 1500 mg/dl,

y también tiene uno o varios de:un valor basal de colesterol no HDL de aproximadamente 200 mg/dl a aproximadamente 300 mg/dl; un valor basalde colesterol total de aproximadamente 250 mg/dl a aproximadamente 300 mg/dl; un valor basal de colesterol VLDLde aproximadamente 140 mg/dl a aproximadamente 200 mg/dl; y/o un valor basal de colesterol HDL deaproximadamente 10 a aproximadamente 80 mg/dl, en donde la composición comprende de aproximadamente 1 g aaproximadamente 4 g de de una composición farmacéutica que comprende al menos aproximadamente el 96%, enpeso, de eicosapentaenoato de etilo, y en donde la composición no contiene sustancialmente ni ácidodocosahexaenoico (DHA) ni derivados del mismo.

Uso del éster etílico del ácido eicosapentaenoico para tratar la hipertrigliceridemia

Antecedentes La enfermedad cardiovascular es una de las principales causas de muerte en los Estados Unidos y en la mayoría de los países europeos. Se estima que solo en los Estados Unidos cerca de 70 millones de personas padecen una enfermedad o trastorno cardiovascular, entre las que están, pero sin limitarse a ellas, hipertensión arterial, cardiopatía coronaria, dislipidemia, insuficiencia cardíaca congestiva y accidente cerebrovascular. Existe la necesidad de tratamientos mejores para tratar las enfermedades y trastornos cardiovasculares.

Von Schacky Clemens: «Vascular Health and Risk Management» 2006 LNKD-PUBMED: 17326331, vol. 2., n.º 3, 2006, páginas 251-262 es una visión general de los estudios sobre los ésteres etílicos de los ácidos grasos esenciales w-3 para la prevención cardiovascular. Se menciona el «etil-EPA purificado», pero sin ninguna indicación del porcentaje de pureza. Describe con incertidumbre la función que el EPA y el DHA desempeñan en el cuerpo.

Hayashi Kozo et al: «Current Therapeutic Research», vol. 56, n.º 1, 1995, páginas 24-31 utiliza 1, 8 g de etil-EPA para tratar a los pacientes con hiperlipidemia, pero no hay ninguna especificación en cuanto al nivel de pureza del etil-EPA disponible en ese momento.

McKenny James et al: Pharmacoterapy, mayo de 2007 LNKD-PUBMED: 17461707, vol. 27, n.º 5, mayo de 2007, páginas 715-728 describe el tratamiento con OMACOR, que tiene el 46% de EPA y el 38% de DHA.

La patente internacional WO 2010/028067 es una solicitud anterior sin publicar que describe el uso de una composición que comprende al menos el 95% de EPA en combinación con niacina o una estatina para tratar un trastorno relacionado con el sistema cardiovascular.

Compendio La presente invención da a conocer composiciones para el uso en el tratamiento de la hipertrigliceridemia en un sujeto que tiene una trigliceridemia basal en ayunas de aproximadamente 500 mg/dl a aproximadamente 1500 mg/dl, y que también tiene uno o varios de: una concentración basal de colesterol no HDL de aproximadamente 200 mg/dl a aproximadamente 300 mg/dl; una concentración basal de colesterol total de aproximadamente 250 mg/dl a aproximadamente 300 mg/dl; una concentración basal de colesterol VLDL de aproximadamente 140 mg/dl a aproximadamente 200 mg/dl; y/o una concentración basal de colesterol HDL de aproximadamente 10 a aproximadamente 80 mg/dl, en donde la la composición comprende aproximadamente de 1 g a aproximadamente 4 g de una composición farmacéutica que comprende al menos aproximadamente el 96%, en peso, de eicosapentaenoato de etilo, y en donde la composición no contiene sustancialmente nada de ácido docosahexaenoico ni de derivados del mismo. Preferiblemente, la composición no contiene nada de ácido docosahexaenoico ni de derivados del mismo. Preferiblemente, la composición contiene no más del 4%, en peso, de ácidos grasos totales diferentes del eicosapentaenoato de etilo; y/o la composición contiene de aproximadamente el 0, 1% a aproximadamente el 0, 6% de al menos un ácido graso diferente al eicosapentaenoato de etilo y al ácido docosahexaenoico (o derivados de los mismos) .

Otros aspectos de la invención se exponen en las reivindicaciones adjuntas.

En una realización, una composición farmacéutica útil de acuerdo con la invención comprende, consiste en o consiste esencialmente en al menos el 95% en peso de eicosapentaenoato de etilo (EPA-E) , de aproximadamente el 0, 2% a aproximadamente el 0, 5% en peso de octadecatetraenoato de etilo (ODTA-E) , de aproximadamente el 0, 05% a aproximadamente el 0, 25% en peso de nonaecapentaenoato de etilo (NDPA-E) , de aproximadamente el 0, 2% a aproximadamente el 0, 45% en peso de araquidonato de etilo (AA-E) , de aproximadamente el 0, 3% a aproximadamente el 0, 5% en peso de eicosatetraenoato de etilo (ETA-E) y de aproximadamente el 0, 05% a aproximadamente el 0, 32% de heneicosapentaenoato de etilo (HPA-E) . En otra realización, la composición está presente en una cápsula recubierta. La composición no contiene sustancialmente nada o ninguna cantidad de ácido docosahexaenoico (DHA) ni de derivados del mismo tal como etil-DHA (DHA-E) .

La invención puede dar a conocer una composición para el uso en el tratamiento de la hipertrigliceridemia de moderada a grave mediante la administración de la composición que se describe en la presente memoria a un sujeto que la necesita de una a aproximadamente cuatro veces al día.

Éstas y otras realizaciones de la presente invención se describirán con más detalle a continuación en la presente memoria.

Descripción detallada Aunque la presente invención se puede poner en práctica de diferentes formas, la descripción que viene a continuación de varias realizaciones se realiza a sabiendas de que la presente descripción se debe considerar como una ejemplificación de la invención, y que no pretende limitar la invención a las realizaciones específicas que se ilustran. Los encabezamientos se proporcionan sólo por comodidad y no se deben considerar que limitan la invención de ninguna manera. Las realizaciones ilustradas bajo cualquier encabezamiento se pueden combinar con las realizaciones ilustradas bajo cualquier otro encabezamiento.

El uso de los valores numéricos en los diferentes valores cuantitativos especificados en esta solicitud, a menos que se indique expresamente otra cosa, se mencionan como aproximaciones, como si los valores mínimo y máximo dentro de los márgenes mencionados estuvieran precedidos por la palabra «aproximadamente». De igual forma, la descripción de márgenes se pretende que sea un intervalo continuo que incluya cada valor entre los valores mínimo y máximo citados, así como cualquier margen que se pueda formar por tales valores. También se describen en la presente memoria todas y cada una de las proporciones (y márgenes de cualquiera de tales proporciones) que se pueden formar mediante la división de un valor numérico descrito en cualquier otro valor numérico descrito. En consecuencia, la persona experta apreciará que muchas de tales proporciones, márgenes y márgenes de proporciones se pueden deducir sin ambigüedad de los valores numéricos presentados en la presente memoria y en todos los casos, en donde tales proporciones, márgenes y márgenes de proporciones representan diferentes realizaciones de la presente memoria.

La descripción da a conocer un método para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad relacionada con el sistema cardiovascular. La terminología «enfermedad relacionada con el sistema cardiovascular» en la presente memoria se refiere a cualquier enfermedad o trastorno del corazón o de los vasos sanguíneos (a saber, arterias y venas) o cualquier síntoma de los mismos. Ejemplos de enfermedad y trastornos relacionados con el sistema cardiovascular incluyen hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia mixta, cardiopatía coronaria, enfermedad vascular, accidente cerebrovascular, aterosclerosis, arritmia, hipertensión, infarto de miocardio y otros acontecimientos cardiovasculares.

La terminología «tratamiento» en relación con una enfermedad o trastorno dado incluye, pero no se limita a ellos, la inhibición de la enfermedad o trastorno, por ejemplo, al detener el desarrollo de la enfermedad o trastorno; el alivio de la enfermedad o trastorno, por ejemplo, al ocasionar la regresión de la enfermedad o trastorno; o la atenuación de una afección ocasionada por la enfermedad o trastorno o resultado de la enfermedad o trastorno, por ejemplo, al atenuar, prevenir o tratar los síntomas de la enfermedad o trastorno. La terminología «prevención» en relación con una enfermedad o trastorno dado significa: la prevención del comienzo del desarrollo de la enfermedad si nada hubiese ocurrido, la prevención de que se produzca la enfermedad o trastorno en un sujeto que puede estar predispuesto al trastorno o a la enfermedad, pero al que todavía no se le ha diagnosticado el trastorno o la enfermedad, y/o la prevención adicional del desarrollo de la enfermedad/trastorno si ya está presente.

La descripción da a conocer un método de tratamiento de la lipidemia que comprende administrar a un sujeto o grupo de sujetos que lo necesita una composición farmacéutica como se describe en la presente memoria. El sujeto o grupo de sujetos puede tener hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia mixta y/o los triglicéridos muy altos.

El sujeto o el grupos de sujetos a tratar con la composición de la invención tiene una trigliceridemia basal en ayunas (o una trigliceridemia basal media en el caso de un grupo de sujetos) de al menos aproximadamente 500 mg/dl, al... [Seguir leyendo]

1. Composición para el uso en el tratamiento de la hipertrigliceridemia en un sujeto que tiene una trigliceridemia basal en ayunas de aproximadamente 500 mg/dl a aproximadamente 1500 mg/dl, y también tiene uno o varios de: un valor basal de colesterol no HDL de aproximadamente 200 mg/dl a aproximadamente 300 mg/dl; un valor basal de colesterol total de aproximadamente 250 mg/dl a aproximadamente 300 mg/dl; un valor basal de colesterol VLDL de aproximadamente 140 mg/dl a aproximadamente 200 mg/dl; y/o un valor basal de colesterol HDL de aproximadamente 10 a aproximadamente 80 mg/dl, en donde la composición comprende de aproximadamente 1 g a aproximadamente 4 g de de una composición farmacéutica que comprende al menos aproximadamente el 96%, en peso, de eicosapentaenoato de etilo, y en donde la composición no contiene sustancialmente ni ácido docosahexaenoico (DHA) ni derivados del mismo.

2. Composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición comprende aproximadamente 4 g de una composición farmacéutica que comprende al menos aproximadamente el 96%, en peso, de eicosapentaenoato de etilo, y en donde la composición no contiene sustancialmente ni DHA ni derivados del mismo.

3. Composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en una forma para la administración al sujeto de 1 a 4 veces al día.

4. Composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en una forma para la administración de una dosis diaria de aproximadamente 4 g de una composición farmacéutica que comprende al menos aproximadamente el 96%, en peso, de eicosapentaenoato de etilo, y en donde la composición no contiene sustancialmente ni DHA ni derivados del mismo.

5. Composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en forma de una cápsula.

6. Composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el sujeto no está recibiendo simultáneamente un tratamiento modificador de los lípidos.

7. Composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde tras la administración al sujeto de dicha composición todos los días durante aproximadamente 12 semanas, el sujeto presenta uno o varios de (a) una reducción de la trigliceridemia con respecto al valor basal; (b) una reducción de la concentración de Apo B con respecto al valor basal; (c) un incremento de la concentración de colesterol HDL con respecto al valor basal; (d) una reducción de la concentración de colesterol no HDL con respecto al valor basal; y/o una reducción de la concentración de VLDL con respecto al valor basal.

8. Composición para uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el sujeto presenta uno o varios de: (a) una reducción en la trigliceridemia de al menos aproximadamente el 5% con respecto al valor basal; (b) un incremento de menos del 30% de la concentración de colesterol no HDL o una reducción de la concentración de colesterol no HDL de al menos aproximadamente el 1% con respecto al valor basal; (c) un incremento de la concentración de colesterol HDL de al menos aproximadamente el 5% con respecto al valor basal; y/o (d) un incremento de menos del 60% de la concentración de colesterol LDL con respecto al valor basal.

9. Composición para uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el sujeto presenta uno o más de: (a) una reducción en la trigliceridemia de al menos aproximadamente el 30% con respecto al valor basal; (b) ausencia de incremento de la concentración de colesterol no HDL con respecto al valor basal; (c) ninguna disminución de la concentración de colesterol HDL con respecto al valor basal; y/o (d) un incremento de menos del 30% de la concentración de colesterol LDL con respecto al valor basal.

10. Composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde después del tratamiento el sujeto presenta uno o varios de los resultados siguientes: (a) reducción de la trigliceridemia con respecto al valor basal; (b) reducción de la concentración de la Apo B con respecto al valor basal; (c) incremento de la concentración de colesterol HDL con respecto al valor basal; (d) ausencia de incremento de la concentración de colesterol LDL con respecto al valor basal; (e) una reducción de la concentración de colesterol LDL con respecto al valor basal; (f) una reducción de la concentración de colesterol no HDL con respecto al valor basal; (g) una reducción de la concentración de VLDL con respecto al valor basal; (h) un incremento de la concentración de Apo A-I con respecto al valor basal; (i) un incremento de la proporción de apo A-I/apo B con respecto al valor basal; (j) una reducción de la concentración de lipoproteína A con respecto al valor basal; (k) una reducción del número de partículas de LDL con respecto al valor basal; (l) un incremento del tamaño de las LDL con respecto al valor basal; (m) una reducción de colesterol en las partículas de tipo residual con respecto al valor basal; (n) una reducción de LDL oxidadas con respecto al valor basal; (o) un cambio de menos del 5% de la glucemia en ayunas (FPG) con respecto al valor basal;

(p) un cambio de menos del 5% de la hemoglobina A1C (HbA1C) con respecto al valor basal; (q) una reducción de la resistencia a la insulina evaluada por el modelo de homeostasia con respecto al valor basal; (r) una reducción de fosfolipasa A2 asociada a lipoproteínas con respecto al valor basal; (s) una reducción de las moléculas de adhesión intracelular con respecto al valor basal; (t) una reducción de la interleucina 6 con respecto al valor basal; (u) una reducción del inhibidor del activador del plasminógeno con respecto al valor basal; (v) una reducción de la proteína C reactiva ultrasensible (hsCRP) con respecto al valor basal; (w) un incremento de EPA en los fosfolípidos del suero con respecto al valor basal; y/o (x) un incremento de EPA en la membrana de los glóbulos rojos con respecto al valor basal.

11. Composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el sujeto es diabético.

12. Composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, envasada junto a las instrucciones para el uso de la composición en el tratamiento de un trastorno cardiovascular.

13. Composición para uso de acuerdo con la reivindicación 5, envasada en envases de láminas alveoladas (blíster) de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 cápsulas por lámina.