Composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de una enfermedad neoplásica,

comprendiendo dicha composición:

artemesinina, artemetero, arteéter, artenimol o artesunato; y

un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en:

triglicéridos de longitud de cadena media;

triglicéridos de cadena corta;

triglicéridos marinos omega-3; y

aceite de pescado, rico en ácidos omega-3 formulándose dicha composición para dosificación nasal, bucal o sublingual transmucosa.

Formulacion de pulverizacion sublingual que comprende dihidroartemesinina

Campo de la invencion

La invencion se refiere a composiciones farmaceuticas, metodos de administracion, dispositivos de administracion y

metodos para el tratamiento del cancer. La invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas, metodos de administracion, dispositivos de administracion y metodos para el tratamiento de infestaciones por trematodos y enfermedad de Lyme (borreliosis) .

Antecedentes y tecnica anterior conocidos por el solicitante

Se conocen las artemesininas, que pueden aislarse de la planta Artemesia annua para el tratamiento de la malaria, y 10 tambien han demostrado ser eficaces para el tratamiento de una amplia variedad de canceres, es decir neoplasmas y especialmente neoplasmas malignos. Entre los exitos notificados estan los siguientes:

Sing y Panwar (Integrative Cancer Therapies, 5 (4) : 2006, 391-394) notifican el tratamiento del adenoma hipofisiario con artemetero.

Singh y Verma (Archive of Oncology, 10 (4) : 2002, 279-280) notifican el tratamiento del carcinoma de celulas 15 escamosas de la laringe con artesunato.

Singh y Lai (Life Sciences, 70 (2001) 49-56) notifican la toxicidad selectiva de dihidroartemesinina y holotransferrina hacia celulas de cancer de mama humanas.

Rowen (Townsend Letter for Doctors and Patients, Diciembre de 2002) proporciona un sumario del uso de las artemisininas para el tratamiento de diversos canceres, incluyendo cancer de mama, linfoma no Hodgkin, carcinoma 20 de pulmon de celulas no pequefas y multiples canceres de piel.

Efferth et al ("Anti-malaria drug is also active against cancer", Int. J. Oncology, 18; 767-773, 2001) notifican la actividad de las artemesininas frente a 55 lineas de cancer.

Se cree que las artemesininas tienen este amplio efecto sobre una gran variedad de celulas cancerosas debido a su capacidad para reaccionar con hierro ferroso para formar radicales libres: y la mayoria de las celulas cancerosas 25 tienen altas tasas de ingestion de hierro.

Ademas, las artemesininas han demostrado ser eficaces en el tratamiento de trematodos hepaticos, y en particular de la esquistosomiasis. Keiser y Morson (Exp. Parasitol., 118 (2) , 2008: 228-37) notifican la actividad del artesunato y del artemetero frente a la Fasciola hepatica por trematodo hepatico.

Keiser et al (J. Antimicrobial Chemotherapy, 2006, 57, 1139-1145) tambien notifican que el artesunato y el 30 artemetero son fasciolicidas eficaces.

Utzinger et al (Curr Opin Investig Drugs, Feb. de 2007 8 (2) , 105-16) notifican el uso de las artemesininas para el tratamiento de individuos infestados con Plasmodium spp. y Schistosoma haematobium con actividad prometedora o de las artemesininas frente a trematodos hepaticos e intestinales, asi como frente a celulas cancerosas.

Observaciones recientes tambien han encontrado que las artemesininas son activas frente a bacterias del genero

Borrelia, el agente causante de la enfermedad de Lyme. Borrelia burgdorferi es la causa predominante de la enfermedad de Lyme en los Estados Unidos, siendo Borrelia afzelii y Borrelia garinii agentes mas comunes en la mayoria de casos europeos.

Por consiguiente, entre los principios activos farmaceuticos de uso en el tratamiento de estos estados hay varios compuestos derivados de artemesenina, un sesquiterpeno-lactona-endoperoxido aislado originalmente de Artemesia 40 annua (Noodrow et al. Postgrad. Med. J. 2005; 81:71-78) . Estos compuestos incluyen los derivados semisinteticos artenimol, artesunato, artemetero y arteeter (artemotilo) . La farmacopea internacional (Ph. Int., Organizacion Mundial de la Salud) enumera varios de estos para el tratamiento de la malaria (frente a la que tambien son activos) , concretamente: artemetero en forma de capsulas, comprimidos o una formulacion inyectable; artemesenina en forma de capsulas o comprimidos; arteeter en una formulacion inyectable; y tanto artenimol como artesunato en forma de

45 comprimidos. Una vez que entran en el cuerpo, las artemesininas se convierten en dihidroartemesinina y asi estos principios activos incluyen todos aquellos que suministran dihidroartemesinina in vivo.

Un problema particular con la administracion de artemesininas es su baja biodisponibilidad y la presencia de un efecto de primer paso cuando se toma por via oral, tal como se comentara a continuacion. Ademas, para el tratamiento del cancer a largo plazo, se prefiere particularmente que los pacientes puedan o bien autoadministrarse el medicamento o bien que el medicamento pueda administrarse por un auxiliar no cualificado, y particularmente en el propio domicilio. Esto permite que los pacientes permanezcan en su domicilio, y reduce la presion sobre el sistema sanitario. Ademas, los pacientes con cancer a menudo estan inmunocomprometidos, y por tanto es particularmente beneficioso mantenerlos fuera de por ejemplo un entorno hospitalario en el que las posibilidades de contraer infecciones son mayores. Por estos motivos al menos, las dosis orales de artemesininas no son eficaces, especialmente para el tratamiento a largo plazo tal como podria requerirse para el tratamiento contra el cancer, para el tratamiento de infestaciones por trematodos o el tratamiento de la enfermedad de Lyme; los tratamientos inyectables son propensos al riesgo de infeccion, necesitan personal medicamente cualificado y no son estables durante el almacenamiento; la administracion de supositorios tampoco es aceptable en muchas culturas y podria no absorberse repetidamente cuando los pacientes experimentan diarrea.

Puede observarse que todas estas formulaciones se enfrentan a las dificultades de administracion descritas anteriormente. Por tanto, entre los objetos de la presente invencion esta tratar estos y otros asuntos.

Sumario de la invencion

Por consiguiente, en un primer aspecto, la invencion proporciona una composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento de una enfermedad neoplasica, comprendiendo dicha composicion: artemisinina, artemetero, arteeter, artenimol o artesunato; y un excipiente farmaceuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en: trigliceridos de longitud de cadena media; trigliceridos de cadena corta; trigliceridos marinos omega-3; y aceite de pescado rico en acidos omega-3, formulandose dicha composicion para dosificacion nasal, bucal o sublingual transmucosa.

En un segundo aspecto, la invencion proporciona una composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento de la infestacion por trematodos, comprendiendo dicha composicion: artemisinina, artemetero, arteeter, artenimol o artesunato; y un excipiente farmaceuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en: trigliceridos de longitud de cadena media; trigliceridos de cadena corta; trigliceridos marinos omega-3; y aceite de pescado rico en acidos omega-3, formulandose dicha composicion para dosificacion nasal, bucal o sublingual transmucosa.

En tercer aspecto, la invencion proporciona una composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Lyme (borreliosis) , comprendiendo dicha composicion: artemisinina, artemetero, arteeter, artenimol o artesunato; y un excipiente farmaceuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en: trigliceridos de longitud de cadena media; trigliceridos de cadena corta; trigliceridos marinos omega-3; y aceite de pescado, rico en acidos omega-3, formulandose dicha composicion para dosificacion nasal, bucal o sublingual transmucosa.

Los inventores han encontrado que las vias, sublingual transmucosa, bucal transmucosa y nasal transmucosa para la administracion de artemetero o arteeter son eficaces para la administracion del producto farmaceutico a la circulacion sistemica por ejemplo para el tratamiento del cancer e infestacion por trematodos. Ademas, por primera vez, se proporciona una via de administracion que es aceptable para pacientes que requieren tratamiento, y que puede administrarse por personal medicamente no cualificado. Tiene una ventaja particular, por tanto, en el tratamiento de estos estados. La composicion puede administrarse por ejemplo por via sublingual como bolo liquido, o, mas preferiblemente, como pulverizacion.

En la monografia 0868 de la Farmacopea Europea se definen los trigliceridos de longitud de cadena media, como:

Una mezcla de trigliceridos de acidos grasos saturados, principalmente... [Seguir leyendo]

REIvINDICACIoNES

1. Composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento de una enfermedad neoplasica, comprendiendo dicha composicion: artemesinina, artemetero, arteeter, artenimol o artesunato; y un excipiente farmaceuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en: trigliceridos de longitud de cadena media; trigliceridos de cadena corta; trigliceridos marinos omega-3; y

aceite de pescado, rico en acidos omega-3 formulandose dicha composicion para dosificacion nasal, bucal o sublingual transmucosa.

2. Composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 1, en la que dicha enfermedad comprende un neoplasma maligno.

3. Composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 2, en la que dicha enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: adenoma hipofisiario; carcinoma de celulas escamosas; cancer de mama; linfoma no Hodgkin; cancer de piel;

cancer de pulmon; y carcinoma de pulmon de celulas no pequefas.

4. Composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento de la infestacion por trematodos, comprendiendo dicha composicion: artemesinina, artemetero, arteeter, artenimol o artesunato; y un excipiente farmaceuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en: trigliceridos de longitud de cadena media; trigliceridos de cadena corta; trigliceridos marinos omega-3; y

aceite de pescado, rico en acidos omega-3 formulandose dicha composicion para dosificacion nasal, bucal o sublingual transmucosa.

5. Composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Lyme (borreliosis) , comprendiendo dicha composicion:

artemesinina, artemetero, arteeter, artenimol o artesunato; y

un excipiente farmaceuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en: trigliceridos de longitud de cadena media; trigliceridos de cadena corta; trigliceridos marinos omega-3; y aceite de pescado, rico en acidos omega-3 formulandose dicha composicion para dosificacion nasal, bucal o sublingual transmucosa.

6. Composicion farmaceutica para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dicha composicion consiste esencialmente en: artemesinina, artemetero, arteeter, artenimol o artesunato; y un excipiente farmaceuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en: trigliceridos de longitud de cadena media; trigliceridos de cadena corta; trigliceridos marinos omega-3; y

aceite de pescado, rico en acidos omega-3 formulandose dicha composicion para dosificacion nasal, bucal o sublingual transmucosa.

7. Composicion farmaceutica para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dicha composicion consiste esencialmente en: artemesinina, artemetero, arteeter, artenimol o artesunato; y un excipiente farmaceuticamente aceptable que consiste esencialmente en: un triglicerido, liquido a 37°C; y

trigliceridos de longitud de cadena media; formulandose dicha composicion para dosificacion nasal, bucal o sublingual transmucosa.

8. Composicion farmaceutica para su uso segun cualquier reivindicacion anterior, en la que dicha composicion esta sustancialmente libre de agua.

9. Composicion farmaceutica para su uso segun cualquier reivindicacion anterior, en la que dicha composicion esta sustancialmente libre de etanol.

10. Composicion farmaceutica para su uso segun cualquier reivindicacion anterior, en la que dicha composicion comprende ademas un aceite esencial.

11. Composicion farmaceutica para su uso segun cualquier reivindicacion anterior, en la que dicha composicion se formula para administracion sublingual.

12. Composicion farmaceutica para su uso segun cualquier reivindicacion anterior, en la que dicha composicion esta contenida dentro de un dispositivo de administracion de medicamentos, estando adaptado dicho dispositivo para administrar dosis individuales o sucesivas de dicha composicion, teniendo cada dosis individual o sucesiva un volumen de menos de 1000 microlitros.

13. Composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 12, en la que dicho dispositivo comprende un pulverizador con bomba.

14. Composicion farmaceutica para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que dicha composicion esta contenida dentro de un envase comprendido dentro de un dispositivo para proporcionar dosis farmaceuticas con medios de valvula dispuestos para transferir dosis de dicha composicion farmaceutica al exterior del envase.

15. Composicion farmaceutica para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que dicha composicion esta contenida dentro de un kit que comprende instrucciones para administrar dicha composicion a un paciente que la necesita por la via nasal, bucal o sublingual transmucosa.