Formas cristalinas adicionales de la Rostafuroxina.

Un metodo para preparar la Forma cristalina F de la rostafuroxina,

que comprende disolver cualquier forma de rostafuroxina, amoría o cualquier otra forma cristalina, en etanol y despues anadir gota a gota dicha disolucion a agua a temperatura ambiente, seguido del aislamiento de la Forma cristalina F de la rostafuroxina.

Formas cristalinas adicionales de la rostafuroxina CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a la preparación de la forma cristalina F de 17' - (3-furil) -5'-androstano-3', 14', 17atriol.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La síntesis y la actividad biológica del 17- (3-furil) -5'-androstano-3', 14', 17a-triol (INN: rostafuroxina, tambien ' denominado PST2238) han sido descritas en la Patente de EE.UU. 5.591.734. Esta patente describe una clase de derivados de 17- (3-furil) y (4-piridacinil) -5', 14'-androstano, activos en el sistema cardiovascular y utiles en el campo farmaceutico para el tratamiento de trastornos cardiovasculares tales como la insuficiencia cardiaca y la hipertensión.

Se ha demostrado (vease Ferrari P. y col., J Pharmacol Exp Ther. Abril 1998; 285 (1) : 83-94) que este compuesto actua como inhibidor selectivo del efecto presor de la ouabaina. In vitro, la rostafuroxina desplazo a la ouabaina de sus sitios de union en enzima purificada ATPasa sodio-potasio (Na-K ATPasa) (IC50 = 1, 7 x 10-6 M) sin interaccionar con otros receptores implicados en la regulacion de la presion sanguinea o el control hormonal. En celulas renales cultivadas, la incubacion con ouabaina (10-10 a 10-8M) durante 5 días estimuló labombaNa-K a Vmax, mientras que la rostafuroxina demostró el mismo efecto a concentración micromolar. El aumento dependiente de oaubaína de la velocidad de la bomba Na-K fue suprimido por la rostafuroxina a concentraciones entre 10-14 y 10-9 M. En ratas a las que se habia inducido hipertension mediante infusion cronica de 50 microgramos/kg·dia de ouabaina, la rostafuroxina administrada oralmente a dosis muy bajas (0, 1-1 Ig/kg·dia durante 4 semanas) suprimio el aumento de la presión sanguínea y de la actividad renal de Na-K ATPasa provocados por la ouabaina. Se ha demostrado que la rostafuroxina no afectó ni a la presión sanguínea ni a la actividad renal de Na-K ATPasa en ratas con tensión normal. En conclusion, se ha demostrado que la rostafuroxina es un compuesto muy potente que normaliza la presión sanguínea y las alteraciones de la bomba Na-K provocadas por la ouabaina. Por tanto, representa el prototipo de una nueva clase de farmacos antihipertensivos que podrian ser eficaces en formas de hipertension mantenidas por el aumento concomitante de niveles endógenos de ouabaína y alteraciones de la bomba Na-K.

La hipertension primaria es una condicion clinica que afecta al 25-30% de la población adulta en las sociedades industrializadas y, a traves de sus complicaciones cardiacas, cerebrales y renales, es responsable de una gran proporción de los costes sanitarios. Los fármacos anti-hipertensivos disponibles son capaces de reducir la incidencia de complicaciones en organos. Sin embargo, este exito tambien esta limitado debido a que la actual estrategia terapeutica ignora la enorme heterogeneidad de la hipertension en terminos de influencias ambientales, factores geneticos, complicaciones en organos y respuesta a la terapia.

Una serie de revisiones recientes han abordado el tema de la farmacocinetica de la hipertensión primaria y de complicaciones relacionadas considerando los datos sobre la relación genotipo-respuesta a fármaco.

El solicitante ha estado implicado durante mucho tiempo en la busqueda de dianas moleculares con un papel causal en la hipertensión y sus complicaciones. El resultado fue la detección de dos dianas moleculares para la hipertension y las complicaciones en organos que estan relacionadas reciprocamente: a) mutaciones en los genes que codifican lo diferente de la proteina citoesqueletal, aducina y b) aumento de los niveles en circulacion de ouabaina endogena (EO) . La asociacion genetica entre el polimorfismo de la aducina y la hipertension ha sido documentado tanto en ratas como en humanos.

Un farmaco capaz de interferir en las alteraciones celulares y moleculares causadas por la aducina mutada y/o por el aumento de EO, a saber la regulacion al alza de la bomba de Na-K renal, puede por tanto representar la terapia hipertensiva apropiada para pacientes en los que se estan produciendo estos mecanismos. La rostafuroxina es el prototipo de un farmaco de este tipo (Bianchi G. y col., Pharmacogenomics. Mayo 2003; 4 (3) : 279-96) .

Multitud de farmacos, viejos y nuevos, fueron descubiertos y llevados rapidamente al mercado en sus formas cristalinas "adecuadas", aunque nunca fueron escrutados a fondo para determinar sus formas polimorficas potenciales. Con los recientes avances tecnologicos en la quimica de estado solido, es posible que se puedan descubrir nuevas formas polimorficas que no se han observado anteriormente. Las nuevas formas polimórficas a menudo son capaces de proporcionar ventajas terapeuticas y representan uno de los nuevos retos en la industria farmaceutica. De hecho, el polimorfismo, la capacidad de una molecula para cristalizar en mas de una disposicion cristalina, puede tener un profundo efecto sobre la caducidad, la solubilidad, las propiedades de formulacion y las propiedades de procesado de un fármaco.

Mas importante, la accion de un farmaco puede verse afectada por el polimorfismo de las moleculas del farmaco. Los diferentes polimorfismos pueden tener diferentes velocidades de captacion en el organismo, lo que conduce a una actividad menor o mayor a la deseada. En casos extremos, un polimorfismo no deseado puede llegar a ser tóxico. La aparición de una forma polimórfica desconocida durante la fabricación puede tener un impacto enorme en una compania farmaceutica.

Por lo tanto, es vital que los investigadores implicados en la formulacion de productos cristalinos sean capaces de seleccionar el polimorfo con las propiedades correctas y anticipar problemas tales como la cristalizacion no deseada de otros polimorfos.

Sorprendentemente, un numero muy grande de productos farmaceuticos exhiben el fenomeno del polimorfismo. El 70% de los barbituricos, el 60% de las sulfonamidas y el 23% de los esteroides existen en diferentes formas polimórficas.

La realizacion de un estudio de cristalizacion con rostafuroxina condujo a las siguientes observaciones, que han desembocado en la presente invención reivindicada.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

En primer lugar, se ha descubierto que la rostafuroxina obtenida durante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 de la Patente de EE.UU. 5.591.734 es amoría, mientras que los productos obtenidos siguiendo los procedimientos descritos en J. Med. Chem., 1997; 40 (11) : 1561-1564 y su "supporting information" (vease en particular la pagina 2, lineas 14-18) proporcionan diferentes formas cristalinas (identificadas posteriormente en la presente memoria, caracterizadas y denominadas Forma cristalina A, Forma cristalina F y Forma cristalina G) .

Tambien se ha descubierto que existen otras formas cristalinas de la rostafuroxina que muestran algunas ventajas con respecto a la forma amoría.

La presente invención proporciona un metodo para preparar la Forma cristalina F de la rostafuroxina, que comprende disolver cualquier forma de rostafuroxina (amoría o cualquier otra forma cristalina) en etanol y despues añadir gota a gota esta disolución a agua a temperatura ambiente, seguido del aislamiento de la Forma cristalina F de la rostafuroxina, que precipita. Preferiblemente, el aislamiento se lleva a cabo mediante filtracion, y despues del aislamiento el producto resultante se lava con agua y se seca a vacío. Con respecto a los otros metodos para obtener las otras formas cristalinas, este metodo para obtener la Forma F de la rostafuroxina ofrece la ventaja de que solo se emplea etanol y agua en la cristalizacion, y el producto final contiene solo agua sin trazas de disolventes organicos. Con respecto a los otros metodos para obtener la Forma F, este metodo proporciona la ventaja de ser facilmente escalable. Ademas, la adicion gota a gota de la disolucion de etanol a agua a temperatura ambiente evita el uso de altas temperaturas, que pueden descomponer el producto para producir el correspondiente derivado deshidratado.

Tambien existen otras formas cristalinas de la rostafuroxina seleccionadas del grupo que consiste en: Forma B, Forma C, Forma D, Forma E y Forma H.

Un metodo para preparar la Forma B de la rostafuroxina comprende suspender y calentar cualquier forma de rostafuroxina (amoría o cualquier otra forma cristalina) en p-xileno, seguido del aislamiento de la Forma cristalina B de la rostafuroxina.

Un metodo para preparar la Forma C de la rostafuroxina comprende disolver cualquier forma de rostafuroxina... [Seguir leyendo]

1. Un metodo para preparar la Forma cristalina F de la rostafuroxina, que comprende disolver cualquier forma de rostafuroxina, amoría o cualquier otra forma cristalina, en etanol y despues anadir gota a gota dicha disolucion a agua a temperatura ambiente, seguido del aislamiento de la Forma cristalina F de la rostafuroxina.