FENOXI ÉTERES DE AMINOÁCIDO, SU PREPARACIÓN Y USOS.

La presente invención se refiere a nuevos fenil éteres de aminoácido para el tratamiento de enfermedades inmunológicas, inflamación, obesidad, hiperlipidemia, hipertensión, enfermedades neurológicas y diabetes. Antecedentes de la invención Los principales elementos del sistema inmune son macrófagos y células de presentación de antígenos, células T y células B. El papel de otras células inmunes, tales como células NK, basófilos, mastocitos y células dendríticas se conoce pero ese papel en los trastornos inmunológicos primarios es incierto. Los macrófagos son mediadores importantes tanto de inflamación, para proporcionar la ayuda necesaria para la estimulación y proliferación de células T. Más importante si cabe, los macrófagos crean IL 1, IL 12 y TNF- todas los cuales son potentes moléculas pro-inflamatorias y también proporcionan ayuda para las células T. Además, la activación de los macrófagos da como resultado la inducción de enzimas tales como ciclooxigenasa II (COX-2), óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) y la producción de radicales libres capaces de dañar las células normales. Muchos factores activan los macrófagos incluyendo productos bacterianos, superantígenos e interferón gamma (IFN ). Se cree que las fosfotirosina quinasas (PTK) y otras quinasas celulares no definidas están implicadas en los procesos de activación. Las citocinas o moléculas secretadas por las células inmunes que son importantes para mediar las respuestas inmunes. La producción de citocinas puede conducir a la secreción de otras citocinas, función celular alterada, división o diferenciación celular. La inflamación es la respuesta normal a lesión o infección. Sin embargo, en enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide, los procesos inflamatorios patológicos pueden conducir a morbilidad y mortalidad. El factor alfa de necrosis tumoral de citocinas (TNF-) desempeña un papel principal en la respuesta inflamatoria y se ha considerado como un punto de intervención en la enfermedad inflamatoria. TNF- es una hormona polipeptídica liberada por macrófagos activados y otras células. A bajas concentraciones TNF- participa en la respuesta inflamatoria de protección activando leucocitos y promoviendo su migración a sitios extravasculares de inflamación (Moser et al., J Clin Invest, 83: 444-55,1989). A mayores concentraciones, TNF- puede actuar como un potente pirógeno e inducir a la producción de otras citocinas pro-inflamatorias (Haworth et al., Eur J Immunol, 21: 2575-79,1991; Brennan et al. Lancet, 2: 244-7,1989). TNF- estimula también la síntesis de proteínas en fase aguda. En artritis reumatoide, una enfermedad inflamatoria crónica y progresiva que afecta a aproximadamente el 1% de la población de adultos de Estados Unidos, TNF- media la cascada de citocinas que conduce al daño articular y destrucción (Arend et al., Arthritis Rheum, 38: 151-60,1995). Los inhibidores de TNF- incluyendo receptores de TNF solubles (etanorcept) (Goldenberg, ClinTher, 21: 75-87,1999) y anticuerpo anti TNF- (infliximab) (Luong et al., Ann Pharmacother, 34: 743-60, 2000), han sido aprobados recientemente por la Administración de Fármacos y Alimentos de Estados Unidos (FDA) como agentes para el tratamiento de artritis reumatoide. Los niveles elevados de TNF- se han visto implicados también en muchos otros trastornos y estados de enfermedad, incluyendo caquexia, síndrome de choque séptico, osteoartritis, enfermedad inflamatoria del intestino tal como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa etc. La producción excesiva de IL-6 está implicada en diversos estados de enfermedad, por lo que es altamente deseable desarrollar compuestos que inhiban la secreción de IL-6. La citocina IL-1ß participa también en la respuesta inflamatoria. Estimula la proliferación de timocitos, actividad del factor de crecimiento de fibroblastos, y la liberación de prostaglandina de las células sinoviales. Los niveles elevados o no regulados de la citocina IL-1ß se han asociado con un número de enfermedades inflamatorias y otros estados de enfermedad, incluyendo, aunque sin limitación síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, alergia, enfermedad de Alzheimer, etc. Puesto que la sobreproducción de IL-1ß está asociada con numerosos estados de enfermedad, es deseable desarrollar compuestos que inhiban la producción o actividad de IL-1ß. A partir de lo anterior, se apreciará que, aunque ha habido amplios esfuerzos previos para proporcionar compuestos para inhibir por ejemplo TNF-, IL-1, IL-6, COX-2 u otros agentes considerados responsables de la respuesta inmune, la inflamación o enfermedades inflamatorias, por ejemplo artritis, sigue habiendo una necesidad de nuevos compuestos mejorados para tratar eficazmente o inhibir dichas enfermedades. Parece haber una correlación entre TNF- y adipogénesis (obesidad) y otros trastornos metabólicos tales como diabetes mellitus. Aunque en las dos últimas décadas ha habido un gran aumento en el número de personas 2   diagnosticadas con diabetes en el mundo [Amos A., McCarty, D., Zimmet, P. (1997) Diabetic Med. 14, S1-S85; King, H., Aubert, Ft., Herman, W. (1998) Diabetes Care, 21, 1414-1431], ha habido relativamente poco desarrollo de nuevas terapias para el tratamiento de diabetes y sus afecciones asociadas [Moller, D. E. (2001) Nature 414, 821- 827]. La diabetes existe en dos tipos: Tipo I dependiente de insulina y Tipo II independiente de insulina (resistente a insulina). La diabetes mellitus resistente a insulina de Tipo II supone el 90-95% de toda la diabetes. Este trastorno metabólico sindrómico afecta actualmente a más de 150 millones de personas en todo el mundo y se prevé que crezca a 300 millones para el año 2005 [Amos, A., McCarty, D., Zimmet, P. (1997) Diabetic Med. 14, S1-S85; Kopelman, P. G. Hitaman, G. A. (1998) Lancet, 352, SIV5). La fuerza impulsora principal para este aumento en la incidencia de diabetes tipo II es un aumento en la obesidad, la contribución individual más importante a la patogénesis de diabetes tipo II [Kopelman, P. G., Hitaman, G. A. (1998) Lancet, 352, SIV5]. Actualmente, la terapia para diabetes tipo II depende principalmente de diversos enfoques destinados a reducir la hiperglucemia por sí mismos. Estos son: sulfonilureas y secretógenos de insulina relacionados, que se sabe que liberan más insulina de las células ß pancreáticas; metformina, que actúa reduciendo la producción de glucosa hepática; agonistas del receptor activado por el proliferador de peroxisoma (PPAR), que potencian la acción de la insulina; inhibidores de a-glucosidasa, que ralentizan la absorción de glucosa del intestino; y la propia insulina, que suprime la producción de glucosa y aumenta la utilización de glucosa (resumido en la tabla I a continuación). Todas estas terapias tienen una eficacia limitada, tolerancia limitada y efectos secundarios basados en mecanismos significativos. Es de particular interés la tendencia de la mayor parte del tratamiento para potenciar la ganancia de peso corporal. Diversos tratamientos actuales para diabetes tipo II están asociados con episodios de hipoglucemia y pocas de las terapias disponibles abordan adecuadamente los defectos subyacentes, tales como obesidad y un fenómeno conocido como resistencia a insulina. Entre esas medicaciones orales, las sulfonilureas representan la forma más antigua y ampliamente usada de tratamiento. Muchos pacientes que responden a sulfonilureas inicialmente se hacen refractarios al tratamiento con el tiempo (fallo secundario). Aparte del nivel de glucosa y obesidad, la diabetes tipo II está relacionada ahora con un alto nivel de triglicéridos y colesterol. Por lo tanto, hay una necesidad de nuevas clases de fármacos que aborden los aspectos subyacentes de los defectos metabólicos (que cada vez se conoce más como Síndrome-X), tales como obesidad, hiperglucemia y afecciones hiperlipidémicas par abordar diabetes tipo II y su condición asociada. Tabla 1: Agentes Terapéuticos actuales para Diabetes Tipo II Clase de Administración Diana Molecular Sitio de acción Acontecimientos fármaco adversos Insulina Intramuscular Receptor de Hígado, Músculo, Ganancia de insulina Grasa peso Hipoglucemia Sulfonilureas Oral Receptores SU Células ß pancreáticas (glibenclamida) Hipoglucemia (repaglinida) (nateglinida) Canal K+/ATP 3 Ganancia de peso Metformina Oral Desconocido Hígado (músculo) Alteración Gl (biguanidas) Acidosis láctica Inhibidores de -Glucosidasa (Acarbosa) Oral -Glucosidasa Intestino alteración Agonistas de Oral PPAR-gamma Grasa, Músculo, Ganancia de PPAR Hígado peso (Rosiglitazona) Anemia (Pioglitazona) Edema Adicionalmente, el documento US 5441971 desvela derivados de tiaxolidindiona para el tratamiento de diabetes. Sumario de la invención La presente invención se refiere a un compuesto formula (I)   sus formas tautoméricas, sus... [Seguir leyendo]

sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que ---- representa un doble enlace opcional; Y representa oxígeno, azufre o NR, en la que R representa hidrógeno o alquilo; Z representa oxígeno o azufre; R1, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y representan, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo, amino, alquilo o alcoxi; A representa un enlace o arilo sustituido o no sustituido, anillo de heterociclilo o heteroarilo; X representa un aminoácido alfa carboxílico o derivado de aminoácido alfa carboxílico en el que el grupo amino está carboxilado o el grupo ácido carboxílico está esterificado o es una amida, en el que X está unido a A o Y a través de su cadena lateral alfa. 2. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X-A-Y-representa un aminoácido seleccionado entre el grupo que consiste en arginina, asparagina, cisteína, glutamina, histidina, lisina, metionina, ornitina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina y sus derivados, sustituidos o no sustituidos, en los que el grupo amino está carboxilado o el grupo ácido carboxílico está esterificado o es una amida. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A representa un anillo de arilo heterociclilo o heteroarilo sustituido o no sustituido. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X-A- representa un aminoácido seleccionado entre el grupo que consiste en alanina, glicina, isoleucina y leucina y sus derivados en los que el grupo amino está carboxilado o el grupo ácido carboxílico está esterificado o es una amida. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A representa un enlace. 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que Z es azufre e Y es oxígeno. 7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que R1 a R4 son hidrógeno. 8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que el doble enlace --- está presente. 9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que el doble enlace --- está ausente. 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que X-A-Y- comprende tirosina. 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que X-A-Y comprende un derivado de tirosina en el que el grupo amino está carboxilado o el grupo ácido carboxílico está esterificado o es una amida. 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 en el que dicho derivado comprende éster de alquilo o tirosina. 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 en el que dicho éster es éster metílico. 14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 u 11 en el que R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno y Z es azufre. 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 en el que el doble enlace --- está presente. 16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 en el que el doble enlace --- está ausente. 17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona entre el grupo que consiste en: 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)benciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)benciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)benciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)benciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 29   5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2,6-difluorobenciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2,6-difluorobenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2,6-difluorobencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2,6-difluorobencil] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2,6-difluorobenciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2,6-difluorobenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2,6-difluorobencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2,6-difluorobencil] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2,3-difluorobenciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2,3-difluorobenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2,3-difluorobencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2,3-difluorobencil] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2,3-difluorobenciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2,3-difluorobenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2,3-difluorobencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2,3-difluorobencil] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-metilbenciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-metilbenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-metilbencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-metilbencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-metilbenciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-metilbenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-metilbencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-metilbencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-nitrobenciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-nitrobenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-nitrobencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-nitrobencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-nitrobenciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-nitrobenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-nitrobencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-nitrobencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-aminobenciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-aminobenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-aminobencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-aminobencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-aminobenciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-aminobenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-aminobencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-aminobencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; -[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2-fluorobenciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2-fluorobenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2-fluorobencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2-fluorobencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2-fluorobenciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2-fluorobenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2-fluorobencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2-fluorobencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-fluorobenciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-fluorobenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-fluorobencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-fluorobencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-fluorobenciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-fluorobenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-fluorobencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-fluorobencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2-trifluorometilbenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2-trifluorometilbenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2-trifluorometilbencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2-trifluorometilbencil] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2-trifluorometilbenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2-trifluorometilbenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2-trifluorometilbencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2-trifluorometilbencil] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-trifluorometilbenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-trifluorometilbenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales;   5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-trifluorometilbencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-trifluorometilbencil] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-trifluorometilbenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-trifluorometilbenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5=[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-trifluorometilbencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-trifluorometilbencil] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2,6-difluorofenoxi)benciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2,6-difluorofenoxi)benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2,6-difluorofenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2,6-difluorofenoxi)bencil] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2,6-difluorofenoxi)benciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2,6-difluorofenoxi)benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2,6-difluorofenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2,6-difluorofenoxi)bencil] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2,3-difluorofenoxi)benciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2,3-difluorofenoxi)benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2,3-difluorofenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2,3-difluorofenoxi)bencil] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2,3-difluorofenoxi)benciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2,3-difluorofenoxi)benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2,3-difluorofenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2,3-difluorofenoxi)bencil] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-metilfenoxi)benciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; -[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-metilfenoxi)benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-metilfenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-metilfenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-metilfenoxi)benciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-metilfenoxi)benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-metilfenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-metilfenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-nitrofenoxi)benciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-nitrofenoxi)benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-nitrofenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-nitrofenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-nitrofenoxi)benciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-nitrofenoxi)benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-nitrofenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-nitrofenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-aminofenoxi)benciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-aminofenoxi)benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-aminofenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-aminofenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-aminofenoxi)benciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-aminofenoxi)benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-aminofenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-aminofenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2-fluorofenoxi)benciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2-fluorofenoxi)benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2-fluorofenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2-fluorofenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2-fluorofenoxi)benciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2-fluorofenoxi)benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2-fluorofenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2-fluorofenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-fluorofenoxi)benciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-fluorofenoxi)benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-fluorofenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-fluorofenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-fluorofenoxi)benciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-fluorofenoxi)benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-fluorofenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-fluorofenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2-trifluorometilfenoxi)benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2-trifluorometilfenoxi) benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2-trifluorometilfenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 31   5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2-trifluorometilfenoxi)bencil] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2-trifluorometilfenoxi)benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2-trifluorometilfenoxi) benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2-trifluorometilfenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2-trifluorometilfenoxi)bencil] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-trifluorometilfenoxi)benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-trifluorometilfenoxi) benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-trifluorometilfenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-trifluorometilfenoxi)bencil] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-trifluorometilfenoxi)benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-trifluorometilfenoxi) benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-trifluorometilfenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-trifluorometilfenoxi)bencil] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-t-butoxicarbonilamino-2-metoxicarboniletil)fenoxi) benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-t-butoxicarbonilamino-2-metoxicarboniletil)fenoxi) bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-t-butoxicarbonilamino-2-metoxicarboniletil)fenoxi) benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-t-butoxicarbonilamino-2-metoxicarboniletil)fenoxi) bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales. 5-[4-(4-(2-t-butoxicarbonilamino-2-carboxietil)fenoxi) benciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-t-butoxicarbonilamino-2-carboxietil)fenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-t-butoxicarbonilamino-2-carboxietil)fenoxi) benciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales y 5-[4-(4-(2-t-butoxicarbonilamino-2-carboxietil)fenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales. 18. Un proceso para la preparación de un fenil éter de aminoácido de fórmula (I) sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que ---- representa un enlace; Y representa oxígeno, azufre o NR, en la que R representa hidrógeno o alquilo; Z representa oxígeno o azufre; R1, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y representan, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo, amino, alquilo o alcoxi; A representa un enlace o arilo sustituido o no sustituido, anillo de heterociclilo o heteroarilo; X representa un aminoácido alfa carboxílico o un derivado del mismo, en el que el grupo amino está carboxilado o el grupo ácido carboxílico está esterificado o es una amida, en el que X está unido a A o Y a través de su cadena lateral alfa, que comprende i). hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IlIa) que representa un aminoácido protegido y todos los demás símbolos son como se han definido anteriormente, con el compuesto de fórmula (IIIb) en la que L representa un grupo saliente de sustitución aromática nucleófila, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente para producir un compuesto de fórmula (lllc) ii). hacer reaccionar el compuesto de fórmula (lllc) con 2,4-tiazolidindiona o 2,4-oxazolidindiona para producir un compuesto de fórmula (IIId) y iii). desproteger el grupo aminoácido de fórmula (llld) para producir el compuesto de fórmula (I). 32   19. Un proceso para la preparación de fenil ésteres de aminoácido de fórmula (I) sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que ---- representa que no hay enlace; Y representa oxígeno, azufre o NR, en la que R representa hidrógeno o alquilo; Z representa oxígeno o azufre; R1, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y representan, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo, amino, alquilo o alcoxi; A representa un enlace o arilo sustituido o no sustituido, anillo de heterociclilo o heteroarilo; X representa un aminoácido alfa carboxílico o un derivado del mismo, en el que el grupo amino está carboxilado o el grupo ácido carboxílico está esterificado o es una amida, en el que X está unido a A o Y a través de su cadena lateral alfa, haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (llle) en la que J es un átomo de halógeno y R es un grupo alquilo inferior, con tiourea, seguido de tratamiento con un ácido. 20. Un proceso para la preparación de un fenil éter de aminoácido de fórmula (I) sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que ---- representa un enlace; Y representa oxígeno, azufre o NR, en la que R representa hidrógeno o alquilo; Z representa oxígeno o azufre; R1, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y representan, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo, amino, alquilo o alcoxi; A representa un enlace o arilo sustituido o no sustituido, anillo de heterociclilo o heteroarilo; X representa un aminoácido alfa carboxílico o un derivado del mismo, en el que el grupo amino está carboxilado o el grupo ácido carboxílico está esterificado o es una amida, en el que X está unido a A o Y a través de su cadena lateral alfa, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (lllf) en la que L es un grupo saliente nucleófilo, con un compuesto de fórmula (lllg). 21. Un proceso para la preparación de un fenil éter de aminoácido de fórmula (I) sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que ---- representa un enlace; Y representa oxígeno, azufre o NR, en la que R representa hidrógeno o alquilo; Z representa oxígeno o azufre; R1, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y representan, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo, amino, alquilo o alcoxi; A representa un enlace o arilo sustituido o no sustituido, anillo de heterociclilo o heteroarilo; X representa un aminoácido alfa carboxílico o un derivado del mismo, en el que el grupo amino está carboxilado o el grupo ácido carboxílico está esterificado o es una amida, en el que X está unido a A o Y a través de su cadena lateral alfa, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (lllh) 33   donde A y X son como se han definido anteriormente, con un compuesto de fórmula (lllg) 22. Un proceso para la preparación del compuesto de fórmula (I) en la que --- representa que no hay enlace, reduciendo los compuestos de fórmula (I) en la que - representa un enlace y todos los demás símbolos son como se ha definido en la reivindicación 1. 23. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un fenil éter de aminoácido de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1 y un vehículo, diluyente, excipiente o solvato farmacéuticamente aceptable. 24. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en la reducción de glucosa en plasma. 25. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en la reducción de ácidos grasos libres en plasma. 26. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en la reducción de colesterol en plasma. 27. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en la reducción de los niveles de triglicérido en plasma. 28. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de la obesidad. 29. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunes. 30. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de la inflamación. 31. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de una enfermedad inmunológica. 32. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 29 en el que la enfermedad autoinmune es esclerosis múltiple. 33. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 29 en el que la enfermedad autoinmune es artritis reumatoide. 34. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 30 en el que la inflamación está mediada por ciclooxigenasa. 35. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 31 en el que la enfermedad inmunológica está mediada por citocinas. 36. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de un trastorno asociado con resistencia a insulina. 37. Un intermedio de fórmula (lllc) 34   sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que Y representa oxígeno, azufre o NR, en la que R representa hidrógeno o alquilo; R1, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y representan, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo, amino, alquilo o alcoxi; A representa un arilo sustituido o no sustituido; X representa un aminoácido alfa carboxílico o derivado del mismo, en el que el grupo amino está carboxilado o el grupo ácido carboxílico está esterificado o es una amida, en el que X está unido a A o Y a través de su cadena lateral alfa. 38. Un intermedio de fórmula (llle) sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que Y representa oxígeno, azufre o NR, en la que R representa hidrógeno o alquilo; R1, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y representan, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo, amino, alquilo o alcoxi; A representa arilo sustituido o no sustituido; X representa un aminoácido alfa carboxílico o derivado del mismo, en el que el grupo amino está carboxilado o el grupo ácido carboxílico está esterificado o es una amida, en el que X está unido a A o Y a través de su cadena lateral alfa; J representa un átomo de halógeno y R5 representa un grupo alquilo inferior. 39. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha sal farmacéuticamente aceptable se selecciona entre sal clorhidrato, bromhidrato, de sodio, potasio o magnesio.   36   37   38   39     41   42   43   44