Fenil metil sulfonas con actividad antiinflamatoria y actividad antitumoral.

Los compuestos de fórmula (I) donde -X- es un enlace simple, -NH- o -CO-, y -Ar es un radical aromático seleccionado entre fenilo, fenilo 2-, 3- y 4-mono-sustituido, donde el sustituyente es F, Cl, Br o I, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo, N-(2-fluorofenil)pirrol-2-ilo, N-(3-fluorofenil)pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, N-(2-fluorofenil)pirrol-3-ilo, N-(3-fluorofenil)pirrol-3-ilo, indol-1-ilo, indol-2-ilo, N-metilindol-2-ilo, indol-3-ilo, N-metilindol-3-ilo, 2-piridilo y 3-piridilo son principios activos farmacéuticos útiles para el tratamiento y/o prevención de la inflamación y/o el cáncer.

Fenil metil sulfonas con actividad antiinflamatoria y actividad antitumoral.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos útiles como principios activos farmacéuticos contra la inflamación y/o el cáncer.

Estado de la técnica

La combinación de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos ("non-steroidal anti-inflammatory drugs", NSAIDs) (p.ej. ibuprofeno, tolmetin, indometacina, sulindaco, suprofeno, fenilbutazona y naproxeno) y agentes antitumorales para tratar carcinoma en la cavidad peritoneal ya es conocida (cf. p.ej. EP 334.576 A, publicada en 1989).

También es conocido que los NSAIDs son potentes antioxidantes que poseen ambas actividades antiinflamatoria y antitumoral, como se ilustra p.ej. en el artículo de revisión: R.E. Harris y al., "Aspirin, ibuprofen, and other non-steroidal anti-inflammatory drugs in the cancer prevention: a critical review de non-selective COX-2 blockade (Review)", Oncology Reports 2004, vol. 13, pp. 559-583). Este artículo de revisión muestra que, entre veinte estudios epidemiológicos enfocados a la asociación entre la toma de NSAIDs y el riesgo de cáncer humano, 13 mencionan una reducción estadísticamente significativa del cáncer. También se menciona, a partir de 91 estudios publicados, que los NSAIDs no selectivos (principalmente aspirina e ibuprofeno), tomados a pequeñas dosis más de cinco años, tienen significantes efectos quimiopreventivos contra una variedad de neoplasmas malignos incluyendo los cuatro tipos mayoritarios: pulmón, mama, colon y próstata.

A pesar del interés de disponer de principios activos farmacéuticos que simultáneamente muestren actividad antiinflamatoria y actividad antitumoral, no hay ninguno en el mercado que explícitamente mencione las dos indicaciones médicas.

Explicación de la invención

La presente invención proporciona compuestos con la ventaja de que pueden usarse, por una parte, para los cuatro propósitos médicos que simultáneamente involucran ambos tipos de patologías, a saber: tratamiento de la inflamación y prevención del cáncer, prevención de la inflamación y tratamiento del cáncer, tratamiento de ambos, inflamación y cáncer, o prevención de ambos; y, por otra parte, para los cuatro propósitos que involucran sólo uno de los dos tipos de patologías, a saber: tratamiento de la inflamación, tratamiento del cáncer, prevención de la inflamación o prevención del cáncer. Conjuntamente estas ocho posibilidades se refieren aquí mediante la expresión "tratamiento y/o prevención de la inflamación y/o el cáncer".

Un aspecto de la presente invención se refiere al compuesto de fórmula (I)

donde: -X- es seleccionado del grupo que consiste en un enlace sencillo, un birradical -NH- y un birradical -CO-; y -Ar es un radical aromático seleccionado del grupo que consiste en: fenilo y fenilo 2-, 3- y 4-mono-sustituido, donde el sustituyente es F, Cl, Br o I; furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo; pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo, N-(2-fluorofenil)pirrol-2-ilo, N-(3-fluorofenil)pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, N-(2-fluorofenil)pirrol-3-ilo y N-(3-fluorofenil)pirrol-3-ilo; indol-1-ilo, indol-2-ilo, N-metilindol-2-ilo, indol-3-ilo y N-metilindol-3-ilo; y 2-piridilo y 3-piridilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como principio activo farmacéutico. En una realización particular, el compuesto es para uso en el tratamiento y/o prevención de la inflamación y/o el cáncer en humanos. En una realización preferida es para uso en el tratamiento y/o prevención de la inflamación. En otra realización preferida es para uso en el tratamiento y/o prevención del cáncer.

Así, la presente invención se refiere al uso de un compuesto, tal como se define en el párrafo anterior, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la inflamación y/o el cáncer en humanos. En otras palabras, la presente invención se refiere a un método de tratamiento de un humano que sufre de inflamación y/o cáncer que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto tal como se define en el párrafo anterior, conjuntamente con cantidades suficientes de excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables. La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa aquí, se refiere a la cantidad de un compuesto que, cuando se administra, es suficiente para prevenir el desarrollo, o aliviar en cierto grado, uno o más de los síntomas de la enfermedad a la que se dirige. La dosis particular de compuesto administrado según esta invención será por supuesto determinada por las condiciones particulares que rodean el caso, incluyendo el compuesto administrado, la ruta de administración, la condición particular que se está tratando, y las consideraciones similares. La expresión "excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables" se refiere a materiales farmacéuticamente aceptables, composiciones o vehículos. Cada componente debe ser farmacéuticamente aceptable en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición farmacéutica. Debe ser también apto para el uso en contacto con tejidos u órganos de humanos y animales sin demasiada toxicidad, irritación, respuesta alérgica, immunogenicidad u otros problemas o complicaciones acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.

En una realización particular del compuesto (I), -X- es -CO-. En una realización preferida -Ar es seleccionado del grupo que consiste en: fenilo y fenilo 2- y 3-mono-sustituido, donde el sustituyente es F, Cl, Br o I; furan-3-ilo y tiofen-3-ilo; pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo, N-(2-fluorofenil)pirrol-2-ilo, N-(3-fluorofenilo)pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, N-(2-fluorofenil)pirrol-3-ilo y N-(3-fluorofenil)pirrol-3-ilo; indol-1-ilo, indol-2-ilo, N-metilindol-2-ilo, indol-3-ilo y N-metilindol-3-ilo; y 2-piridilo y 3-piridilo.

En otra realización particular del compuesto (I), -X- es un enlace sencillo. En una realización preferida -Ar es seleccionado del grupo que consiste en: fenilo y fenilo 2-, 3- y 4-mono-sustituido, donde el sustituyente es F, Cl, Br o I; furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo; pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo, N-(2-fluorofenil)pirrol-2-ilo, N-(3-fluorofenil)pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, N-(2-fluorofenilo)pirrol-3-ilo y N-(3-fluorofenil)pirrol-3-ilo; indol-2-il, N-metilindol-2-ilo, indol-3-ilo y N-metilindol-3-ilo; y 3-piridilo.

Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención son fenil metil sulfonas que pueden prepararse por métodos conocidos en la técnica. Rutas sintéticas generales se muestran en Figuras 1-4, y se ilustran en los ejemplos de preparación que se acompañan.

Otro aspecto de la invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula (I)

donde: -X- es seleccionado del grupo que consiste en un enlace sencillo, un birradical -NH- y un birradical -CO-; y -Ar es un radical aromático seleccionado del grupo que consiste en: fenilo y fenilo 2-, 3- y 4-mono-sustituido, donde el sustituyente es F, Cl, Br o I; furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo; pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo, N-(2-fluorofenilo)pirrol-2-ilo, N-(3-fluorofenilo)pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, N-(2-fluorofenil)pirrol-3-ilo y N-(3-fluorofenil)pirrol-3-ilo; indol-1-ilo, indol-2-ilo, N-metilindol-2-ilo, indol-3-ilo y N-metilindol-3-ilo; 2-piridilo y 3-piridilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, con la salvedad de que: cuando -X- es -CO-, -Ar no es 4-fluorofenilo, ni 4-bromofenilo, ni furan-2-ilo, ni tiofen-2-ilo; y cuando -X- es un enlace sencillo, -Ar no es indol-1-ilo ni 2-piridilo.

En una realización particular en el compuesto (I) -X- es -CO-. En otra realización particular -X- es un enlace sencillo. En otra realización particular -Ar es seleccionado del grupo que consiste en: fenilo y fenilo 2- y 3-mono-sustituido, donde el sustituyente es F, Cl, Br o I; furan-3-ilo y tiofen-3-ilo; pirrol-2-ilo, N-(2-fluorofenil)pirrol-2-ilo, N-(3-fluorofenil)pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, N-(2-fluorofenil)pirrol-3-ilo...

1. Uso de un compuesto de fórmula (I)

donde: -X- se selecciona del grupo que consiste en un enlace sencillo, el birradical -NH- y el birradical -CO-; y -Ar es un radical aromático seleccionado del grupo que consiste en:

fenilo y fenilo 2-, 3- y 4-mono-sustituido, donde el sustituyente es F, Cl, Br o I;

furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo;

pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo, N-(2-fluorofenil)pirrol-2-ilo, N-(3-fluorofenil)pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, N-(2-fluorofenil)pirrol-3-ilo y N-(3-fluorofenil)pirrol-3-ilo;

indol-1-ilo, indol-2-ilo, N-metilindol-2-ilo, indol-3-ilo y N-metilindol-3-ilo; y 2-piridilo y 3-piridilo;

o de una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o de un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto o de la sal, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la inflamación y/o el cáncer en humanos.

2. Uso según la reivindicación 1, donde -X- es -CO-.

3. Uso según la reivindicación 2, donde -Ar se selecciona del grupo que consiste en:

fenilo y fenilo 2- y 3-mono-sustituido, donde el sustituyente es F, Cl, Br o I; furan-3-ilo y tiofen-3-ilo;

pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo, N-(2-fluorofenil)pirrol-2-ilo, N-(3-fluorofenilo)pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, N-(2-fluorofenil)pirrol-3-ilo y N-(3-fluorofenil)pirrol-3-ilo;

indol-1-ilo, indol-2-ilo, N-metilindol-2-ilo, indol-3-ilo y N-metilindol-3-ilo; y 2-piridilo y 3-piridilo.

4. Uso según la reivindicación 1, donde -X- es un enlace sencillo.

5. Uso según la reivindicación 4, donde -Ar se selecciona del grupo que consiste en:

fenilo y fenilo 2-, 3- y 4-mono-sustituido, donde el sustituyente es F, Cl, Br o I;

furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo;

pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo, N-(2-fluorofenil)pirrol-2-ilo, N-(3-fluorofenil)pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, N-(2-fluorofenilo)pirrol-3-ilo y N-(3-fluorofenil)pirrol-3-ilo;

indol-2-il, N-metilindol-2-ilo, indol-3-ilo y N-metilindol-3-ilo; y 3-piridilo.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la inflamación.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención del cáncer.

8. Compuesto de fórmula (I)

donde: -X- se selecciona del grupo que consiste en un enlace sencillo, el birradical -NH- y el birradical -CO-; y -Ar es un radical aromático seleccionado del grupo que consiste en:

fenilo y fenilo 2-, 3- y 4-mono-sustituido, donde el sustituyente es F, Cl, Br o I;

furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo;

pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo, N-(2-fluorofenil)pirrol-2-ilo, N-(3-fluorofenil)pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, N-(2-fluorofenil)pirrol-3-ilo y N-(3-fluorofenil)pirrol-3-ilo;

indol-1-ilo, indol-2-ilo, N-metilindol-2-ilo, indol-3-ilo y N-metilindol-3-ilo;

2-piridilo y 3-piridilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto o de la sal, con la salvedad de que:

cuando -X- es -CO-, -Ar no es 4-fluorofenilo, ni 4-bromofenilo, ni furan-2-ilo, ni tiofen-2-ilo; y

cuando -X- es un enlace sencillo, -Ar no es indol-1-ilo ni 2-piridilo.

9. Compuesto según la reivindicación 8, donde -X- es -CO-.

10. Compuesto según reivindicación 8, donde -X- es un enlace sencillo.

11. Compuesto según la reivindicación 8, donde -Ar se selecciona del grupo que consiste en:

fenilo y fenilo 2- y 3-mono-sustituido, donde el sustituyente es F, Cl, Br o I;

furan-3-ilo y tiofen-3-ilo;

pirrol-2-ilo, N-(2-fluorofenil)pirrol-2-ilo, N-(3-fluorofenil)pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, N-(2-fluorofenil)pirrol-3-ilo y N-(3-fluorofenilo)pirrol-3-ilo;

indol-2-ilo, N-metilindol-2-ilo, indol-3-ilo y N-metilindol-3-ilo;

y 3-piridilo.

12. Compuesto según la reivindicación 8 que se selecciona de la lista que consiste en:

N-metil-3-(p-metilsulfonilbenzoil)indol;

N-(2-fluorofenil)-2-(p-metilsulfonilbenzoil)pirrol;

N-(2-fluorofenil)-3-(p-metilsulfonilbenzoil)pirrol;

3-(p-metilsulfonilbenzoil)indol;

2-(p-metilsulfonilbenzoil)tiofeno y

3-(p-metilsulfonilbenzoil)tiofeno.