Éster benzhidrilo del ácido (6R,7R)-7-{2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-[(Z)-tritiloximino]-acetilamino}-3-[(R)-1''-tercbutoxicarbonil-2-oxo-[1,3]bipirrolidinil-(3E)-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico cristalino; su elaboración y su utilización.

Un solvato de DMSO sólido de un compuesto con la fórmula (I) **Fórmula**

Éster benzhidrilo del ácido (6R, 7R) -7-{2- (5-amino-[1, 2, 4]tiadiazol-3-il) -2-[ (Z) -tritiloximino]-acetilamino}-3-[ (R) -1’-tercbutoxicarbonil-2-oxo-[1, 3]bipirrolidinil- (3E) -ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico cristalino; 5 su elaboración y su utilización

La presente invención hace referencia a un sólido, en particular a un solvato de DMSO sustancialmente cristalino del compuesto con la fórmula (I) y a un proceso mejorado para la elaboración del compuesto con la fórmula (1) :

mediante dicho solvato. El compuesto con la fórmula (I) es un intermediario para la elaboración de ciertas cefalosporinas, en particular, los antibióticos de amplio espectro ceftobiprol (BAL9141-000) y ceftobiprol medocaril (BAL5788) . La invención además hace referencia a procesos para la elaboración de ceftobiprol o ceftobiprol medocaril mediante la utilización de dicho solvato de DMSO y describe una forma sustancialmente cristalina del

compuesto con la fórmula (1) .

Se conocen tanto el compuesto con la fórmula I como sus utilizaciones en la elaboración de los antibióticos ceftobiprol (BAL9141-000) y ceftobiprol medocaril (BAL5788) .

Tal y como se describe con más detalle en la patente WO 01/90111, el compuesto (I) puede preparase, por ejemplo, mediante la reacción de bromuro de (1’-terc-butoxicarbonil-2-oxo-[1, 3’]- (R) -bipirrolidinil-3- (R, S) -il) -trifenilfosfonio con el éster benzhidrilo del ácido 7-[2- (5-amino-[1, 2, 4]tiadiazol-3-il) -2-tritiloxiimino-acetilamino]-3-formil-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico en una mezcla de cloruro de metileno/tolueno/THF en presencia de t-C4H9OK.

El compuesto en bruto y húmedo con la fórmula (I) obtenido de acuerdo con la patente WO 01/90111 se purifica de forma convencional, por ejemplo, suspendiéndolo en cloruro de metileno y acetato de etilo a temperatura ambiente o ligeramente elevada, y entonces se filtra y se seca. A continuación de este procedimiento, el producto precipita en agregados formados sólo por partículas bastante pequeñas, lo que determina el pobre rendimiento de la filtración, y por lo tanto, una eliminación de las impurezas insuficiente. Como consecuencia, el intermediario obtenido de

acuerdo con la patente WO 01/90111 no genera ceftobiprol y ceftobiprol medocaril con una pureza y rendimiento aceptables. El proceso, además, no es muy adecuado para la elaboración industrial a gran escala.

Se conoce que para la elaboración de algunos derivados de la cefalosporina se debe convertir los correspondientes derivados de la cefalosporina o un intermediario o precursor de los mismos en solvatos cristalinos específicos, que

además pueden purificarse de manera opcional, y procesarlos adicionalmente hasta obtener los compuestos de cefalosporinas deseados.

La patente Estadounidense 4.734.408, por ejemplo, describe un proceso para la elaboración del sulfato dihidrato de sin-7-[2- (2-aminotiazol-4-il) -2-metoximinoacetamido]-3- (3-metil-3-H-imidazolo[4, 5-c]-piridinio-5-ilmetil) -3-cefem-4

carboxilato cristalino donde dicho derivado de la cefalosporina, por ejemplo, se disuelve en agua para producir una solución acuosa del mismo, a la cual se añade dimetilacetamida o dimetilformamida para formar los solvatos cristalinos respectivos, en particular un solvato hidrato de dimetilacetamida o un solvato hidrato dimetilformamida de dicho derivado de la cefalosporina, que luego se redisuelve en ácido sulfúrico acuoso. Esta solución puede refrigerarse y/o mezclarse con un antidisolvente hidrosoluble para dicho derivado de la cefalosporina, como la

45 acetona, el THF o el acetonitrilo, para producir la precipitación de la cefalosporina deseada en forma de un sólido cristalino purificado.

La patente Estadounidense 4.237.279 describe un proceso para la purificación y el fácil aislamiento de 4’-nitrobencil7-fenoxiacetamido-3-hidroxi-3-cefem-4-carboxilato o su 1-óxido, que es un intermediario importante en la 50 elaboración de ciertas cefalosporinas, en particular el ácido 7-[D- (2-amino-2-fenilacetamido) ]3-cloro-3-cefem-4

carboxílico. En este proceso, dicho intermediario se convierte en un solvato cristalino del mismo, seleccionado de entre el solvato de ácido acético, el solvato de ácido propiónico o el solvato de cloruro de metileno, que entonces se aísla y se suspende con metanol para formar un solvato de metanol de dicho intermediario, del cual se sustrae el metanol mediante el secado del solvato bajo condiciones de vacío para proporcionar el 4’-nitrobencil-7fenoxiacetamido-3-hidroxi-3-cefem-4-carboxilato anhidro, no solvatado y purificado o su 1-óxido.

La patente Estadounidense 6.903.211 describe la elaboración de un solvato de cefalosporina específico adicional, es decir el solvato de cefprozil DMF, que es útil en la elaboración de cefprozil. El proceso se describe para evitar la utilización en cualquier etapa de la cromatografía de adsorción o de los métodos de recristalización, para que, consecuentemente, sea fácil operar a escala industrial y se obtenga como resultado un enriquecimiento del (Z) isómero del solvato deseado.

A pesar de la utilización de ciertos solvatos cristalinos en todos los procesos mencionados con anterioridad, es claramente visible que dichos procesos de elaboración están diseñados específicamente sólo para la elaboración de esas cefalosporinas a las cuales se refiere específicamente cada una de las referencias respectivas. En dichas referencias o en la técnica anterior en general no existe indicación de que los procesos y/o los tipos de solvatos descritos en dichas referencias también pueden utilizarse satisfactoriamente en la elaboración de otras cefalosporinas, de manera análoga. Tampoco existe ninguna indicación en la técnica anterior de que la estrategia común descrita en estas referencias, es decir la utilización de la elaboración del intermediario de cierto solvato como medio para la mejora de la pureza de los productos finales, pueda utilizarse en absoluto para otros derivados de cefalosporina. Por último, pero no menos importante, no existe ninguna guía en dichas referencias en la que el solvato pueda utilizarse satisfactoriamente para otros derivados de la cefalosporina y particularmente en la elaboración de ceftobiprol o ceftobiprol medocaril.

Por consiguiente, la superación de las desventajas de la técnica anterior previamente mencionadas con relación a la elaboración de los derivados de la cefalosporina previamente mencionados mediante la utilización del compuesto con la fórmula (I) como intermediario aún es un problema sin resolver. De acuerdo con esto, es un objetivo de la presente invención la provisión de mejoras que conciernen la ejecución de la elaboración de ceftobiprol o de ceftobiprol medocaril, en particular a escala industrial, y la mejora, al mismo tiempo, de la pureza de dichas cefalosporinas.

La presente invención se basa en el nuevo descubrimiento de que la purificación del compuesto con la fórmula (I) también puede mejorarse significativamente si en la elaboración se utiliza como intermediario el solvato específico de dicho compuesto, es decir un solvato de DMSO (dimetilsulfóxido) de dicho compuesto, que se aísla y entonces el solvato aislado se reconvierte, opcionalmente en condiciones de humedad, en el compuesto con la fórmula (I) , que habitualmente se obtiene de este modo en forma sustancialmente cristalina. Además, se ha observado que los derivados finales de cefalosporina, ceftobiprol o ceftobiprol medocaril, también mejoran significativamente en pureza si se elaboran de acuerdo con la presente invención mediante dicho solvato de DMSO del compuesto con la fórmula (I) , en comparación con la elaboración de la técnica anterior.

De acuerdo con esto, la presente invención hace referencia a un solvato de DMSO sólido del compuesto con la fórmula (I) , una realización sustancialmente cristalina de dicho solvato de DMSO, un proceso para la elaboración de dicho solvato, un proceso mejorado para la elaboración de un compuesto con la fórmula (I) mediante dicho solvato; se describe una forma sustancialmente cristalina del compuesto con la fórmula (I) que se puede obtener mediante dicho proceso y que es un intermediario valioso, en particular para la elaboración de ceftobiprol y ceftobiprol medocaril de pureza elevada; y procesos mejorados para la elaboración de ceftobiprol y ceftobiprol medocaril mediante los... [Seguir leyendo]

1. Un solvato de DMSO sólido de un compuesto con la fórmula (I)

2. Un solvato de DMSO sólido de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la proporción molar entre el compuesto con la fórmula (I) y el DMSO es de entre 1:1 y 1:3.

3. Un solvato de DMSO sólido de acuerdo con la reivindicación 2 en el que la proporción molar entre el compuesto 10 con la fórmula (I) y el DMSO es de entre aproximadamente 1:1, 75 y aproximadamente 1:2, 75.

4. Un solvato de DMSO sólido de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la proporción molar entre el compuesto con la fórmula (I) y el DMSO es de entre aproximadamente 1:2 y aproximadamente 1:2.5.

5. Un solvato de DMSO sólido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 que es sustancialmente cristalino.

6. Un solvato de DMSO sólido de acuerdo con la reivindicación 5, que muestra picos en el difractograma de rayos X

de polvo (XRPD) registrado con radiación K-alfa del Cu y que se da en un [°2-Zeta] de aproximadamente 7 , 0; 13, 7; 20 18, 0; 19, 0; 19, 9; 20, 1; 20, 2; 22, 1; 22, 8; 23, 0; 23, 3 que tiene una intensidad relativa de más del 55%.

7. El solvato de DMSO de acuerdo con la reivindicación 5 o 6 que muestra esencialmente el siguiente patrón de difracción de rayos X de polvo registrado con radiación K-alfa del Cu

en el que

vst hace referencia a una intensidad relativa de entre el 100% y el 90%; st hace referencia a una intensidad relativa menor a.

9. 75%; 30 m hace referencia a una intensidad relativa menor a.

7. 55%; y w hace referencia a una intensidad relativa menor a.

5. 30%.

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8. El solvato de DMSO de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5-7 que muestra esencialmente el siguiente patrón de difracción de rayos X de polvo registrado con radiación K-alfa del Cu

** Con las variaciones típicas de los valores indicados de la intensidad relativa

9. Un proceso para la elaboración de un solvato de DMSO sólido del compuesto con la fórmula (I) tal y como se describe en la reivindicación 1, donde un compuesto con la fórmula (I) en bruto se suspende en acetato de etilo, se añade DMSO a dicha suspensión en una cantidad suficiente para disolver todo o, al menos, sustancialmente todo el compuesto con la fórmula (I) , y donde el solvato de DMSO del compuesto con la fórmula (I) , que precipita a partir de la solución, se separa de la fase líquida.

10. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 9 en el que la proporción molar entre el compuesto con la fórmula

(I) y el DMSO en dicho solvato de DMSO es de entre aproximadamente 1:1, 75 y aproximadamente 1:2, 75, lo más preferible de entre aproximadamente 1:2 y aproximadamente 1:2, 5.

11. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 9 o 10, en el que la proporción entre el compuesto con la fórmula (I) sólido y en bruto y el acetato de etilo es de entre 1:10 y 1:40 (peso/volumen) .

12. El proceso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la proporción entre el compuesto con la fórmula (I) sólido y en bruto y el acetato de etilo es de entre 1:15 y 1:20, en particular de aproximadamente 1:17 (peso/volumen) .

13. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicación 9-12, en el que la proporción molar entre el compuesto con la fórmula (I) y el DMSO es de entre 1:12 y 1:45.

14. El proceso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que la proporción molar entre el compuesto con la fórmula

(I) y el DMSO es de entre 1:20 y 1:30, más preferiblemente de entre 1:20 y 1:26, en particular de aproximadamente

1:23.

15. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicación 9-14, en el que la temperatura se mantiene a aproximadamente 15-50°C durante la formación del so lvato.

16. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que la temperatura se mantiene a aproximadamente 2030°C, en particular a aproximadament.

2. 27°C, dura nte la formación del solvato.

17. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-16 en el que la suspensión del solvato de DMSO precipitado y/o precipitante se refrigera a una temperatura de aproximadamente entre menos 5 y 10 °C, preferiblemente de 0 a 4°C, y se mantiene a esa tem peratura, con agitación opcional, durante aproximadamente 0, 25-5 horas, preferiblemente 1-3 horas, antes de la separación del solvato de DMSO del licor madre.

18. Un proceso para la elaboración de una forma purificada del compuesto con la fórmula (I) a partir de una forma en bruto de dicho compuesto, en el que el compuesto con la fórmula (I) en bruto se convierte en un sólido, preferiblemente un solvato de DMSO cristalino o sustancialmente cristalino, en particular de la forma que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 9-17, y más particularmente en un solvato de DMSO cristalino, en el que la proporción molar entre el compuesto con la fórmula (I) y el DMSO es de entre aproximadamente 1:1, 75 y aproximadamente 1:2, 75, especialmente de entre aproximadamente 1:2 y aproximadamente 1:2, 5; donde se aísla el solvato de DMSO, preferiblemente en forma húmeda, y se redisuelve en cloruro de metileno, y donde el compuesto con la fórmula (I) precipita y se aísla dicho precipitado purificado del compuesto con la fórmula (I) .

19. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 18 en el que la solución se refrigera a aproximadamente 0-4°C durante y/o después de la redisolución del solvato de DMSO.

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20. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-19, en el que el solvato de DMSO aislado se procesa adicionalmente sin secarlo previamente.

21. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-20, en el que el compuesto con la fórmula (I) en bruto se elabora mediante la reacción del bromuro de (1’-terc-butoxicarbonil-2-oxo-[1, 3’]- (R) -bipirrolidinil-3- (R, S) -il)

trifenil-fosfonio con el éster benzhidrilo del ácido 7-[2- (5-amino-[1, 2, 4]tiadiazol-3-il) -2-tritiloximino-acetilamino]-3formil-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico en una mezcla de cloruro de metileno/tolueno/THF en presencia de t-C4H9OK.

22. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 21, en el que el compuesto con la fórmula (I) en bruto se procesa

adicionalmente sin secado previo, donde el proceso incluye un paso de sustracción del cloruro de metileno residual de la suspensión del compuesto con la fórmula (I) en bruto en acetato de etilo antes de la adición del DMSO a dicha suspensión.

23. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 22, en el que el cloruro de metileno residual se separa por 20 destilación de la suspensión.

24. La utilización de un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-23 en la elaboración de ceftobiprol, es decir, el compuesto con la fórmula:

25. La utilización de un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-23 en la elaboración de ceftobiprol medocaril, es decir, el compuesto con la fórmula:

o ceftobiprol medocaril en forma de sal sódica, es decir, el compuesto con la fórmula:

26. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-23 para la elaboración de ceftobiprol, es decir, el compuesto con la fórmula:

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en el que el compuesto con la fórmula (I) se convierte en un solvato de DMSO sólido, en particular un solvato de DMSO en el que la proporción molar entre el compuesto con la fórmula (I) y el DMSO es de entre aproximadamente

1:1, 75 y aproximadamente 1:2, 75, especialmente de entre aproximadamente 1:2 y aproximadamente 1:2, 5; donde se aísla el solvato de DMSO y se redisuelve en cloruro de metileno, y donde el compuesto con la fórmula (I) precipita, se aísla dicho precipitado purificado del compuesto con la fórmula (I) y se convierte en ceftobiprol mediante la sustracción de los grupos protectores mediante el tratamiento con ácido trifluoroacético y trietilsilano seguido de la neutralización con carbonato de sodio hidrógeno.

27. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 26 para la elaboración de ceftobiprol medocaril, es decir, el compuesto con la fórmula:

o ceftobiprol medocaril en forma de su sal sódica, es decir, el compuesto con la fórmula:

en el que el ceftobiprol se convierte en dicho compuesto mediante el tratamiento con el 5-metil-2-oxo-[1, 3]dioxol-4ilmetiléster 4-nitro-feniléster de ácido carbónico en DMSO, seguido de forma opcional por la precipitación de la sal sódica del mismo mediante el tratamiento con etilhexanoato de sodio.

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