Procedimiento para la preparación de enantiómeros de compuestos de amidoacetonitrilo a partir de sus racematos.

Método de preparación de un enantiómero individual a partir del racemato de un compuesto deamidoacetonitrilo de fórmula **Fórmula**

en la que R1 y R2,

independientemente entre sí, significan hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6,halogenoalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, halogenoalcoxilo C1-C6, alquenilo C2-C6, halogenoalquenilo C2-C6,alquinilo C2-C6, halogenoalquinilo C2-C6, alqueniloxilo C2-C6, halogenoalqueniloxilo C2-C6, 10 alquiltio C1-C6,halogenoalquiltio C1-C5, alquilsulfoniloxilo C1-C6, halogenoalquilsulfoniloxilo C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6,halogenoalquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, halogenoalquilsulfonilo C1-C6, alqueniltio C1-C6,halogenoalqueniltio C1-C6, alquenilsulfinilo C1-C6, halogenoalquenilsulfinilo C1-C6, alquenilsulfonilo C1-C6,halogenoalquenilsulfonilo C1-C6, alquilamino C1-C6, di-(alquil C1-C6)amino, alquilaminocarbonilo C1-C6, di-(alquil C1-C6)aminocarbonilo, alquilsulfonilamino C1-C6, halogenoalquilsulfonilamino C1-C6, alquilcarboniloC1-C6, halogenoalquilcarbonilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, fenilo no sustituido o sustituido de una a cincoveces, fenoxilo no sustituido o sustituido de una a cinco veces, fenilacetilenilo no sustituido o sustituido deuna a cinco veces, piridiloxilo no sustituido o sustituido de una a cuatro veces, piridilo no sustituido osustituido de una a cuatro veces o naftilo no sustituido o sustituido de una a siete veces, seleccionándoselos sustituyentes en cada caso del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6,halogenoalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6 y halogenoalcoxilo C1-C6,

y R3 significa halogenoalcoxilo C1-C2, halogenoalquilsulfonilo C1-C2, halogenoalquilsulfinilo C1-C2 ohalogenoalquiltio C1-C2,

caracterizado porque

(i) se separa el racemato en dos enantiómeros puros mediante métodos convencionales y se recoge eleutómero,

(ii) se vuelve a racemizar el distómero usando catálisis básica en un disolvente o una mezcla de disolventesde uno o más éteres seleccionados del grupo que consiste en dietil éter, dipropil éter, diisopropil éter, dibutiléter, terc-butil metil éter, monometil éter de etilenglicol, monoetil éter de etilenglicol, dimetil éter deetilenglicol, dimetoxidietil éter, tetrahidrofurano y dioxano, a una temperatura de desde 20ºC hasta 120ºC, y

(iii) se somete el racemato resultante de nuevo al procedimiento de separación de la etapa 1) en un ciclorepetitivo.

Procedimiento para la preparación de enantiómeros de compuestos de amidoacetonitrilo a partir de sus racematos Descripción La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de enantiómeros puros a partir del

racemato de compuestos de amidoacetonitrilo de fórmula

en la que

R1 y R2, independientemente entre sí, significan hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1

C6, alcoxilo C1-C6, halogenoalcoxilo C1-C6, alquenilo C2-C6, halogenoalquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halogenoalquinilo C2-C6, alqueniloxilo C2-C6, halogenoalqueniloxilo C2-C6, alquiltio C1-C6, halogenoalquiltio C1-C6, alquilsulfoniloxilo C1-C6, halogenoalquilsulfoniloxilo C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, halogenoalquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, halogenoalquilsulfonilo C1-C6, alqueniltio C1-C6, halogenoalqueniltio C1-C6, alquenilsulfinilo C1-C6, halogenoalquenilsulfinilo C1-C6, alquenilsulfonilo C1-C6, halogenoalquenilsulfonilo C1-C6, alquilamino C1-C6, di

(alquil C1-C6) amino, alquilaminocarbonilo C1-C6, di- (alquil C1-C6) aminocarbonilo, alquilsulfonilamino C1-C6, halogenoalquilsulfonilamino C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, halogenoalquilcarbonilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, fenilo no sustituido o sustituido de una a cinco veces, fenoxilo no sustituido o sustituido de una a cinco veces, fenilacetilenilo no sustituido o sustituido de una a cinco veces, piridiloxilo no sustituido o sustituido de una a cuatro veces, piridilo no sustituido o sustituido de una a cuatro veces o naftilo no sustituido o sustituido de una a siete

veces, seleccionándose los sustituyentes en cada caso del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6 y halogenoalcoxilo C1-C6,

y R3 significa halogenoalcoxilo C1-C2, halogenoalquilsulfonilo C1-C2, halogenoalquilsulfinilo C1-C2 o halogenoalquiltio C1-C2, que se caracteriza porque

(i) se separa el racemato en dos enantiómeros puros mediante métodos convencionales y se recoge el eutómero,

(ii) se vuelve a racemizar el distómero usando catálisis básica en un disolvente o una mezcla de disolventes de uno

o más éteres seleccionados del grupo que consiste en dietil éter, dipropil éter, diisopropil éter, dibutil éter, terc-butil

metil éter, monometil éter de etilenglicol, monoetil éter de etilenglicol, dimetil éter de etilenglicol, dimetoxidietil éter, tetrahidrofurano y dioxano, a una temperatura de desde 20ºC hasta 120ºC, y

(iii) se somete el racemato resultante de nuevo al procedimiento de separación de la etapa 1) en un ciclo repetitivo.

Los enantiómeros novedosos son útiles: en el control de endo y ectoparásitos en y sobre animales de sangre caliente, especialmente ganado productivo y animales domésticos, así como sobre plantas.

Alquilo, como grupo en sí mismo y como elemento estructural de otros grupos y compuestos, es, en cada caso con la debida consideración del número específico de átomos de carbono en el grupo o compuesto en cuestión, o bien

45 de cadena lineal, es decir metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo u octilo, o bien ramificada, por ejemplo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, isopentilo, neopentilo o isohexilo.

Alquenilo como grupo en sí mismo y como elemento estructural de otros grupos y compuestos es, en cada caso con la debida consideración del número específico de átomos de carbono en el grupo o compuesto en cuestión y de los

50 enlaces dobles conjugados o aislados, o bien de cadena lineal, por ejemplo alilo, 2-butenilo, 3-pentenilo, 1-hexenilo, 1-heptenilo, 1, 3-hexadienilo o 1, 3-octadienilo, o bien ramificada, por ejemplo isopropenilo, isobutenilo, isoprenilo, terc-pentenilo, isohexenilo, isoheptenilo o isooctenilo.

Alquinilo, como grupo en sí mismo y como elemento estructural de otros grupos y compuestos es, en cada caso con

55 la debida consideración del número específico de átomos de carbono en el grupo o compuesto en cuestión y de los enlaces dobles conjugados o aislados, o bien de cadena lineal, por ejemplo propargilo, 2-butinilo, 3-pentinilo, 1hexinilo, 1-heptinilo, 3-hexen-1-inilo o 1, 5-heptadien-3-inilo, o bien ramificada, por ejemplo 3-metilbut-1-inilo, 4etilpent-1-inilo, 4-metilhex-2-inilo o 2-metilhept-3-inilo.

Los grupos alcoxilo tienen preferiblemente una longitud de cadena de 1 a 6 átomos de carbono. Alcoxilo es por ejemplo metoxilo, metoxilo, propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo y terc-butoxilo, así como los isómeros pentiloxilo y hexiloxilo; preferiblemente metoxilo y etoxilo. Los grupos halogenoalcoxilo tienen preferiblemente una longitud de cadena de 1 a 6 átomos de carbono. Halogenoalcoxilo es por ejemplo fluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, 2, 2, 2-trifluoroetoxilo, 1, 1, 2, 2-tetrafluoroetoxilo, 2-fluoro-etoxilo, 2cloroetoxilo, 2, 2-difluoroetoxilo y 2, 2, 2-tricloroetoxilo.

Halógeno, como grupo en sí mismo y como componente estructural de otros grupos y compuestos, es flúor, cloro, bromo o yodo, en particular flúor, cloro o bromo, especialmente flúor o cloro.

Los grupos y compuestos que comprenden carbono sustituido con halógeno pueden estar parcialmente halogenados o perhalogenados, siendo posible, en el caso de polihalogenación, que los sustituyentes de halógeno sean idénticos o diferentes. Ejemplos de halogenoalquilo, como grupo en sí mismo y como componente estructural de otros grupos y compuestos, son metilo sustituido hasta tres veces con flúor, cloro y/o bromo, tal como CHF2 o CF3; etilo sustituido hasta cinco veces con flúor, cloro y/o bromo, tal como CH2CF3, CF2CF3, CF2CCl3, CF2CHCl2, CF2CHF2, CF2CFCl2, CF2CHBr2, CF2CHCIF, CF2CHBrF o CClFCHClF; propilo o isopropilo sustituido hasta siete veces con flúor, cloro y/o bromo, tal como CH2CHBrCH2Br, CF2CHFCF3, CH2CF2CF3 o CH (CF3) 2; butilo o uno de sus isómeros sustituido hasta nueve veces con flúor, cloro y/o bromo, tal como CF (CF3) CHFCF3 o CH2 (CF2) 2CF3; pentilo o uno de sus isómeros sustituido hasta once veces con flúor, cloro y/o bromo, tal como CF (CF3) (CHF) 2CF3 o CH2 (CF2) 3CF3; y hexilo o uno de sus isómeros sustituido hasta trece veces con flúor, cloro y/o bromo, tal como (CH2) 4CHBrCH2Br, CF2 (CHF) 4CF3, CH2 (CF2) 4CF3 o C (CF3) 2 (CHF) 2CF3.

Realizaciones preferidas dentro del alcance de la invención son:

(1) La preparación de un enantiómero puro de un compuesto de fórmula I, en la que R1 y R2, independientemente entre sí, significan halógeno, halogenoalquilo C1-C6 o CN; en particular, independientemente entre sí, halogenoalquilo C1-C4 o CN; más particularmente, independientemente entre sí, halogenometilo o CN; lo más particularmente, independientemente entre sí, trifluorometilo o CN;

(2) La preparación de un enantiómero puro de un compuesto de fórmula I, en la que

R3 significa halogenometoxilo, halogenometilsulfonilo, halogenometilsulfinilo o halogenometiltio; lo más particularmente trifluorometoxilo, trifluorometilsulfonilo, trifluorometilsulfinilo o trifluorometiltio;

(3) La preparación de un enantiómero puro de un compuesto de fórmula I, en la que R1 y R2, independientemente entre sí, significan halogenoalquilo C1-C4 o CN; y R3 significa halogenoalcoxilo C1-C2, halogenoalquilsulfonilo C1-C2, halogenoalquilsulfinilo C1-C2 o halogenoalquiltio

C1-C2;

(4) La preparación de un enantiómero puro de un compuesto de fórmula I, en la que R1 y R2, independientemente entre sí, significan halogenometilo o CN; y R3 significa halogenometoxilo, halogenometilsulfonilo, halogenometilsulfinilo o halogenometiltio;

(5) La preparación de un enantiómero puro de un compuesto de fórmula I, en la que

R1 y R2, independientemente entre sí, significan trifluorometilo o CN; y

R3 significa trifluorometoxilo, trifluorometilsulfonilo, trifluorometilsulfinilo o trifluorometiltio.

La realización más preferida dentro del alcance de la invención es la preparación de un enantiómero puro de N- (1ciano-2- (5-ciano-2-trifluorometil-fenoxi) -1-metil-etil) -4-trifluorometilsulfanilbenzamida.

La síntesis de racematos de compuestos de amidoacetonitrilo análogos al de la fórmula I es... [Seguir leyendo]

en la que R1 y R2, independientemente entre sí, significan hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, halogenoalcoxilo C1-C6, alquenilo C2-C6, halogenoalquenilo C2-C6, 10 alquinilo C2-C6, halogenoalquinilo C2-C6, alqueniloxilo C2-C6, halogenoalqueniloxilo C2-C6, alquiltio C1-C6, halogenoalquiltio C1-C5, alquilsulfoniloxilo C1-C6, halogenoalquilsulfoniloxilo C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, halogenoalquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, halogenoalquilsulfonilo C1-C6, alqueniltio C1-C6, halogenoalqueniltio C1-C6, alquenilsulfinilo C1-C6, halogenoalquenilsulfinilo C1-C6, alquenilsulfonilo C1-C6, halogenoalquenilsulfonilo C1-C6, alquilamino C1-C6, di- (alquil C1-C6) amino, alquilaminocarbonilo C1-C6, di15 (alquil C1-C6) aminocarbonilo, alquilsulfonilamino C1-C6, halogenoalquilsulfonilamino C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, halogenoalquilcarbonilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, fenilo no sustituido o sustituido de una a cinco veces, fenoxilo no sustituido o sustituido de una a cinco veces, fenilacetilenilo no sustituido o sustituido de una a cinco veces, piridiloxilo no sustituido o sustituido de una a cuatro veces, piridilo no sustituido o sustituido de una a cuatro veces o naftilo no sustituido o sustituido de una a siete veces, seleccionándose

los sustituyentes en cada caso del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6 y halogenoalcoxilo C1-C6,

y R3 significa halogenoalcoxilo C1-C2, halogenoalquilsulfonilo C1-C2, halogenoalquilsulfinilo C1-C2 o halogenoalquiltio C1-C2, 25 caracterizado porque

(i) se separa el racemato en dos enantiómeros puros mediante métodos convencionales y se recoge el

eutómero, 30

(ii) se vuelve a racemizar el distómero usando catálisis básica en un disolvente o una mezcla de disolventes de uno o más éteres seleccionados del grupo que consiste en dietil éter, dipropil éter, diisopropil éter, dibutil éter, terc-butil metil éter, monometil éter de etilenglicol, monoetil éter de etilenglicol, dimetil éter de etilenglicol, dimetoxidietil éter, tetrahidrofurano y dioxano, a una temperatura de desde 20ºC hasta 120ºC, y

(iii) se somete el racemato resultante de nuevo al procedimiento de separación de la etapa 1) en un ciclo repetitivo.

2. Método de preparación de un enantiómero individual a partir del racemato de un compuesto de fórmula I

según la reivindicación 1, en el que R1 y R2, independientemente entre sí, significan halogenoalquilo C1-C4 o CN.

3. Método de preparación de un enantiómero individual a partir del racemato de un compuesto de fórmula I

según la reivindicación 1, en el que R1 y R2, independientemente entre sí, significan trifluorometilo o CN. 45

4. Método de preparación de un enantiómero individual a partir del racemato de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en el que R3 significa trifluorometoxilo, trifluorometilsulfonilo, trifluorometilsulfinilo

o trifluorometiltio.

50 5. Método de preparación de un enantiómero individual a partir del racemato de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en el que R1 y R2, independientemente entre sí, significan trifluorometilo o CN; y R3 significa trifluorometoxilo, trifluorometilsulfonilo, trifluorometilsulfinilo o trifluorometiltio.

6. Método según la reivindicación 1 de preparación de (-) - (S) -N- (1-ciano-2- (5-ciano-2-trifluorometil-fenoxi) -1

55 metil-etil) -4-trifluorometilsulfanilbenzamida a partir del racemato de N- (1-ciano-2- (5-ciano-2-trifluorometilfenoxi) -1-metil-etil) -4-trifluorometilsulfanilbenzamida.

7. Método de preparación de un enantiómero individual a partir del racemato de un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la separación de enantiómeros se

lleva a cabo mediante separación cromatográfica en un polisacárido quiral como fase estacionaria con un alcohol como fase móvil.

8. Método de preparación de un enantiómero individual a partir del racemato de un compuesto de fórmula I

según la reivindicación 7, caracterizado porque la separación cromatográfica se lleva a cabo con una mezcla de metanol y alcohol como fase móvil.

9. Método de preparación de un enantiómero individual a partir del racemato de un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la reacción de nueva

racemización del distómero se lleva a cabo en un disolvente o una mezcla de disolventes seleccionado del grupo que consiste en tetrahidrofurano y dioxano.

10. Método de preparación de un enantiómero individual a partir del racemato de un compuesto de fórmula

según la reivindicación 9, caracterizado porque la reacción de nueva racemización del distómero se lleva a 15 cabo en dioxano.

11. Método de preparación de un enantiómero individual a partir del racemato de un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque la reacción de nueva racemización del distómero se lleva a cabo en presencia de cianuro de sodio, bicarbonato de sodio,

carbonato de sodio, hidruro de sodio, carbonato de potasio o terc-butanolato de potasio.

12. Método de preparación de un enantiómero individual a partir del racemato de un compuesto de fórmula según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque la reacción de nueva racemización del distómero se lleva a cabo a una temperatura de 80ºC a 120ºC.

13. Método de preparación de un enantiómero individual a partir del racemato de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, caracterizado porque la separación cromatográfica se lleva a cabo en un polisacárido quiral como fase estacionaria con un alcohol como fase móvil y la reacción de nueva racemización del distómero se lleva a cabo en tetrahidrofurano o dioxano y en presencia de cianuro de

sodio a 101ºC.

14. Método según la reivindicación 13 para la preparación de (-) - (S) -N- (1-ciano-2- (5-ciano-2-trifluorometilfenoxi) -1-metil-etil) -trifluorometilsulfanilbenzamida a partir del racemato de la misma.

15. Compuesto (-) - (S) -N- (1-ciano-2- (5-ciano-2-trifluorometil-fenoxi) -1-metiletil) -4-trifluorometilsulfanilbenzamida.