Un dispositivo celular que comprende:

(a) una matriz de colágeno que tiene un primer y un segundo lado;

(b) una primera capa celular absorbida en dicho primer lado de dicha matriz de colágeno;

y

(c) una primera capa de alginato gelificado y una segunda capa de alginato gelificado; donde dicha primera capade alginato gelificado cubre completamente dicho primer lado de dicha matriz de colágeno y dicha primeracapa celular; y donde la segunda capa de alginato gelificado cubre completamente dicho segundo lado dedicha matriz de colágeno.

Campo de la invención La presente invención se refiere a dispositivos celulares que comprenden una matriz de colágeno, capa celular y capa de alginato gelificado, los procesos para la producción de los dispositivos, los métodos para implantarlos y los métodos de tratamiento de los mismos.

Antecedentes de la invención

En muchas enfermedades, la terapia celular -la implantación de células vivas en el cuerpo-podría resultar una alternativa simple y de poco riesgo al reemplazo total de un órgano. Estos tipos de terapias podrían también permitir el uso eficiente de los órganos donados, cuya escasez es crítica. Más aún, mientras que es obvio que el empleo de tejidos humanos puede prevenir problemas relacionados con el rechazo de las células, existe interés en el desarrollo de dispositivos celulares que también podrían emplear células provenientes de otros animales, como por ejemplo cerdos.

Un área de interés es el implante de islotes pancreáticos a pacientes que padecen diabetes de tipo I con el fin de producir insulina. Un dispositivo diseñado correctamente podría permitir un control estrecho de la emisión de insulina, permitiendo así una buena regulación de los niveles sanguíneos de glucosa.

Es probable que la terapia celular usando células autólogas (propias) o no afines (alogénicas, xenogénicas) solo tenga éxito clínico si las células sobreviven en el punto del trasplante y están protegidas contra el rechazo inmune. Con el paso de los años se han introducido muchas técnicas de trasplante celular para alcanzar estos objetivos, siendo eliminadas después de una evaluación y análisis de los datos más cuidadosos.

En cuanto al rechazo, se ha demostrado que la encapsulación permite el trasplante de células sin inmunosupresión. En esta técnica, las células se rodean con una membrana semipermeable que permite el intercambio libre de oxígeno, nutrientes y metabolitos previniendo simultáneamente el paso de las células y sustancias de alto peso molecular, tales como inmunocitos, anticuerpos y factores del complemento.

Sin embargo. existen varias limitaciones a la hora de implementar esta terapia Por ejemplo, la supervivencia celular depende de la disponibilidad de nutrientes y oxígeno en el punto del trasplante. Este último podría requerir de neovascularización en el punto de implante, un proceso que requiere mucho tiempo. Más aún, los dispositivos celulares podrían sufrir rupturas después de varias semanas del trasplante y/o presentar respuestas inmunosupresoras, limitando así la disponibilidad a largo plazo y/o la recuperación de los dispositivos.

Además, el empleo de células provenientes de donadores no humanos presenta retos adicionales. Se sabe que los tejidos y células porcinas están infectados con retrovirus endógenos. Los genomas de todas las especies porcinas domesticadas estudiadas hasta la fecha contienen copias integradas múltiples de un retrovirus endógeno tipo C conocido como retrovirus endógeno porcino (PERV) . La transmisión de infecciones retrovirales xenogénicas a los recipientes de xenoinjertos causa inquietudes particulares, ya que se sabe que los retrovirus ocasionan infecciones persistentes permanentes. Por lo tanto, el desarrollo de mejores dispositivos celulares resulta especialmente importante, ya que podrían reducir o eliminar el riesgo de la contaminación PERV y permitir el empleo de material celular porcino en diversos usos terapéuticos.

Por consiguiente, existe la necesidad de desarrollar nuevos dispositivos celulares para su uso en el implante de diversos tipos de células que no posean estos riesgos y desventajas asociados. La presente invención aborda éstas y otras necesidades.

Breve descripción de las figuras

En la Figura 1 se muestran islotes porcinos microencapsulados en alginato teñidos con ditizona.

En la Figura 2 se muestran los dispositivos celulares que contienen islotes porcinos.

En la Figura 3 se muestra el trasplante de los islotes porcinos encapsulados en alginato bajo la cápsula renal (A) y bajo la piel (B) .

En la Figura 4 se muestra el protocolo seguido durante el trasplante.

En la Figura 5 se muestra el curso de la glucosa sanguínea en ayunas (FBG) antes y después del trasplante a primates diabéticos con cápsulas vacías (simuladas) , islotes porcinos no encapsulados (Ctrl+) e islotes porcinos encapsulados (Cápsulas) . El área de sombreado ligero representa el intervalo de FBG para monos diabéticos, el área sombreada más oscura corresponde al intervalo de monos normoglucémicos.

En la Figura 6 se muestra la eliminación del injerto a las 6 semanas después del trasplante bajo la cápsula renal de primates diabéticos, sin señales de fibrosis del injerto (A y B) . Pueden observarse los islotes porcinos encapsulados con ditizona después de la explantación del injerto (C) .

En la Figura 7 se muestra el curso de la glucosa sanguínea en ayunas (FBG) antes y después del trasplante a primates diabéticos con cápsulas vacías (simuladas) , islotes porcinos no encapsulados (Ctrl+) , islotes porcinos encapsulados (cápsulas) y dispositivos celulares monocapa (MCD) . El área de sombreado ligero representa el intervalo de FBG para monos diabéticos y el área sombreada más oscura corresponde al intervalo de monos normoglucémicos.

En la Figura 8 se muestra el curso de la glucosa sanguínea en ayunas después del trasplante de un dispositivo celular monocapa (primates 5-8) en comparación con los islotes porcinos microencapsulados (n=4) (Figura 8, gráfico inferior) y el control positivo (islotes porcinos no encapsulados) y las cápsulas vacías (simuladas) (Figura 8, gráfico superior) .

En la Figura 9 se muestra el curso del peso corporal después del trasplante de un dispositivo celular monocapa (primates 5-8) en comparación los islotes porcinos microencapsulados (n=4) (Figura 9, gráfico superior) y el control positivo (islotes porcinos no encapsulados) y las cápsulas vacías (simuladas) (Figura 9, gráfico inferior) .

En la Figura 10 se muestra el curso de la puntuación beta (medidas integradas de glucosa sanguínea en ayunas/glucosuria 24 h/glucosuria 2 h después de alimentos/poliuria/polidipsia) después del trasplante de islotes porcinos encapsulados en MCD en comparación con los islotes porcinos microencapsulados durante 24 semanas.

En la Figura 11 se muestra el curso de la puntuación beta (medidas integradas de glucosa sanguínea en ayunas/glucosuria 24 h/glucosuria 2 h después de alimentos/ poliuria! polidipsia) después del trasplante de islotes porcinos encapsulados en MCD en comparación con los islotes porcinos microencapsulados durante 54 semanas (la primera flecha indica el trasplante; la segunda flecha indica el retrasplante en los primates 5 y 8) .

En la Figura 12 se muestra el curso del péptido C porcino y el curso de la glucosa sanguínea en ayunas en el primate nº 8 después del primer y segundo trasplante de islotes porcinos encapsulados en MCD (la primera flecha indica el trasplante; la segunda flecha indica el retrasplante en primates 5 y 8) .

En la Figura 13 se muestran los niveles de anticuerpos lgM antiporcinos, lgG antiporcinos y anti-gal después del trasplante de las microcápsulas (izquierda) y MCD (derecha) .

En la Figura 14 se muestra MCD 34 semanas después del trasplante (A) y 34 semanas después de la explantación (B, C) . En las Figuras 15D y 15E se muestra el dispositivo después de la explantación con tinción vWF (D) y tinción con azul de toluidina (E) . En la Figura 15F se muestra la incisión donde se implantó subcutáneamente un nuevo MCD (Figura 15E) .

En la Figura 15 se muestran los cursos de la hemoglobina glucosilada de cinomolgus diabéticos inducidos con STZ antes de la inducción de diabetes (media de cuatro semanas antes del trasplante) , justo antes del trasplante (semana 0) y cada cuatro semanas después de ocho semanas después del trasplante.

En la Figura 16 se muestra la recolonización de la matriz de la fascia lata después de 1 mes (A) y 3 meses (B) del implante.

En la Figura 17 se muestra la inmunotinción para el factor von Willebrandt que indica el proceso de revascularización de la fascia lata (la flecha indica los vasos) .

En la Figura 18 se muestran las glándulas paratiroides humanas después de picarse (A) y justo después del trasplante subcutáneo (en los animales Ctrl+) (B) .

1. Un dispositivo celular que comprende:

(a) una matriz de colágeno que tiene un primer y un segundo lado;

(b) una primera capa celular absorbida en dicho primer lado de dicha matriz de colágeno;

y

(c) una primera capa de alginato gelificado y una segunda capa de alginato gelificado; donde dicha primera capa de alginato gelificado cubre completamente dicho primer lado de dicha matriz de colágeno y dicha primera capa celular; y donde la segunda capa de alginato gelificado cubre completamente dicho segundo lado de dicha matriz de colágeno.

2. Un dispositivo celular de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho dispositivo celular posee un nivel de endotoxinas inferior a 100 UE/g.

3. Un dispositivo celular de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, donde dicha matriz de colágeno comprende un material derivado de la fascia lata.

4. Un dispositivo celular de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, donde dicha matriz de colágeno comprende un material derivado de la fascia lata humana.

5. Un dispositivo celular de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde dicha matriz de colágeno es un material esterilizado por radiación gamma.

6. Un dispositivo celular de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde dicha matriz de colágeno es un material que se trata químicamente, donde dicho tratamiento químico comprende:

sumergir dicho material en un disolvente desengrasante;

poner en contacto dicho material con una solución alcalina; y poner en contacto dicho material con una solución de sal, agente oxidante o mezcla de los mismos.

7. Un dispositivo celular de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde dicha matriz de colágeno es un material tratado por liofilización.

8. Un dispositivo celular de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde dicha matriz de colágeno tiene un espesor comprendido entre aproximadamente 0, 1 mm y aproximadamente 3 mm.

9. Un dispositivo celular de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde la primera capa de alginato gelificado y la segunda capa de alginato gelificado comprenden independientemente un alginato con un peso molecular promedio de unos 4 kD a unos 300 kD.

10. Un dispositivo celular de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde la primera capa de alginato gelificado y la segunda capa de alginato gelificado comprenden independientemente un alginato con un peso molecular promedio de unos 150 kD a unos 250 kD.

11. Un dispositivo celular de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde la primera capa de alginato gelificado y la segunda capa de alginato gelificado comprenden independientemente un alginato con un peso molecular promedio de unos 75 kD a unos 150 kD.

12. Un dispositivo celular de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde la primera capa de alginato gelificado y dicha segunda capa de alginato gelificado comprenden independientemente un alginato con una relación entre manuaronato y guluronato igual o superior a 1.

13. Un dispositivo celular de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde dicha primera capa de alginato gelificado y dicha segunda capa de alginato gelificado comprenden un alginato derivado de Macrocystitis purifera.

14. Un dispositivo celular de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde dicha primera capa de alginato gelificado y dicha segunda capa de alginato gelificado comprenden independientemente un alginato, un alginato modificado o una mezcla de los mimos.

15. Un dispositivo celular de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde dicha primera capa de alginato gelificado y dicha segunda capa de alginato gelificado comprenden independientemente un alginato.

16. Un dispositivo celular de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde dicha primera capa de alginato gelificado y dicha segunda capa de alginato gelificado comprenden independientemente un alginato enlazado a un péptido RGD.

17. Un dispositivo celular de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, donde la primera capa de alginato gelificado y la segunda capa de alginato gelificado comprenden independientemente cationes multivalentes seleccionados entre los del grupo que comprende iones de calcio, iones de estroncio, iones de bario o una combinación de los mismos.

18. Un dispositivo celular de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, donde la primera capa de alginato gelificado y la segunda capa de alginato gelificado comprenden independientemente iones de calcio.

19. Un dispositivo celular de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, donde dicha primera capa de alginato gelificado comprende unos 0, 02 g a unos 0, 2 g de polímero de alginato por cm2.

20. Un dispositivo celular de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, donde dicho dispositivo celular está equilibrado en una solución que comprende alrededor de 1, 8mM de iones de calcio.

21. Un dispositivo celular de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, donde 1 cm2 a unos 4 cm2 [sic].

22. Un dispositivo celular de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, que comprende además un soporte estructural.

23. Un dispositivo celular de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, que comprende además un soporte estructural, donde dicho soporte estructural está colocado en la primera capa celular, donde:

dicha primera capa de alginato gelificado cubre completamente dicho soporte estructural; y dicho soporte estructural es permeable a nutrientes.

24. Un dispositivo celular de acuerdo con la reivindicación 22, donde dicho soporte estructural comprende poliéster.

25. Un dispositivo celular de acuerdo con las reivindicaciones 23 ó 24, donde dicho soporte estructural comprende una malla.

26. Un dispositivo celular de acuerdo con la reivindicación 25, donde dicha malla tiene una apertura de tamiz de unos 10 µm a unos 1 mm.

27. Un dispositivo celular de acuerdo con la reivindicación 25, donde dicha malla tiene una apertura de tamiz de unos 20 µm a unos 500 µm.

28. Un dispositivo celular de acuerdo con la reivindicación 25, donde dicha malla tiene una apertura de tamiz de unos 300 µm.

29. Un dispositivo celular de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, que comprende además un soporte estructural colocado sobre el segundo lado de dicha matriz de colágeno, donde dicha segunda capa de alginato gelificado cubre completamente dicho soporte estructural.

30. Un dispositivo celular de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 29, que comprende además una o más pinzas para fijar dicho soporte. estructural a dicha matriz de colágeno.

31. Un dispositivo celular de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, donde dicha primera capa celular comprende entre unas 5.000 y unas 300.000 células.

32. Un dispositivo celular de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, donde dicha primera capa celular comprende células seleccionadas entre las del grupo que comprende células del islote pancreático, células mesenquimales pluripotenciales, células paratiroideas, células tiroideas, células hepáticas, células neurales, células del endotelio vascular, células tiroideas, células suprarrenales, células del timo y células del ovario.

33. Un dispositivo celular de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, donde dicha primera capa celular comprende células del islote pancreático o células paratiroideas.

34. Un dispositivo celular de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, donde dicha primera capa celular comprende células del islote pancreático.

35. Un dispositivo celular de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, donde dicha primera capa celular comprende entre unas 20.000 y unas 40.000 células del pancreático por cm2.

36. Un dispositivo celular de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, donde dicha [sic] comprende células del islote pancreático derivadas de un humano, un lechón o un cerdo adulto.

37. Un dispositivo celular de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, que comprende además una segunda capa celular absorbida sobre dicha segunda capa de dicha matriz de colágeno, donde dicha segunda capa de alginato gelificado cubre completamente dicha segunda capa celular.

38. Un dispositivo celular de acuerdo con la reivindicación 37, que comprende además un soporte estructural colocado sobre dicha segunda capa celular, donde:

dicha segunda capa de alginato gelificado cubre completamente dicho soporte estructural; y dicho soporte estructural es permeable a nutrientes.

39. Un dispositivo celular de acuerdo con la reivindicación 1, donde

dicha matriz de colágeno comprende un material derivado de la fascia lata humana; y dicha primera capa de alginato gelificado y segunda capa de alginato gelificado comprenden independientemente cationes multivalentes seleccionados entre los del grupo que comprende iones de calcio, iones de bario, iones de estroncio y una combinación de los mismos.

40. Un dispositivo celular de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicha matriz de colágeno comprende un material derivado de la fascia lata humana; y dicha primera capa de alginato gelificado y segunda capa de alginato gelificado comprenden independientemente un alginato y cationes multivalentes seleccionados entre los del grupo que comprende iones de calcio, iones de bario, iones de estroncio o una combinación de los mismos.

41. Un dispositivo celular de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicha matriz de colágeno comprende un material derivado de la fascia lata humana; y dicha primera capa de alginato gelificado y segunda capa de alginato gelificado comprenden independientemente un alginato modificado y cationes multivalentes seleccionados entre los del grupo que comprende iones de calcio, iones de bario, iones de estroncio o una combinación de los mismos.

42. Un dispositivo celular de acuerdo con la reivindicación 1, donde la matriz de colágeno comprende un material derivado de la fascia lata humana; y la primera capa de alginato gelificado y la segunda capa de alginato gelificado comprenden independientemente

iones de calcio y un alginato con un peso molecular promedio de unos 4 kD a unos 300 kD.

43. Un dispositivo celular de acuerdo con la reivindicación 1, donde la matriz de colágeno comprende un material derivado de la fascia lata humana; y la primera capa de alginato gelificado y la segunda capa de alginato gelificado comprenden independientemente

iones de calcio y un alginato con un peso molecular promedio de unos 75 kD a unos 150 kD.

44. Un dispositivo celular de acuerdo con la reivindicación 1, donde la matriz de colágeno comprende un material derivado de la fascia lata humana; y la primera capa de alginato gelificado y la segunda capa de alginato gelificado comprenden independientemente

iones de calcio y un alginato con un peso molecular promedio inferior a unos 75 kD.

45. Un dispositivo celular de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además:

un soporte estructural colocado sobre dicha primera capa celular; dos o más pinzas para sujetar dicho soporte estructural a dicha matriz de colágeno; donde: dicha matriz de colágeno comprende un material derivado de la fascia lata humana; dicha capa de alginato gelificado y segunda capa de alginato gelificado comprenden independientemente iones de calcio; y dicha primera capa de alginato gelificado cubre completamente dicho soporte estructural y es permeable a los nutrientes.

46. Un dispositivo celular de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 39 a 45, donde dicha primera capa celular comprende células del islote pancreático, células mesenquimales pluripotenciales, células paratiroideas, células tiroideas, células hepáticas, células neurales, células del endotelio vascular, células tiroideas, células suprarrenales, células del timo y células del ovario.

47. Un dispositivo celular de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 39 a 45, donde dicha primera capa celular comprende células del islote pancreático.

48. Un dispositivo celular de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicha matriz de colágeno comprende un material derivado de la fascia lata humana; dicha primera capa celular comprende entre unas 20.000 y unas 40.000 células de islote pancreático; dicha primera capa de alginato gelificado y segunda capa de alginato gelificado comprenden independientemente

iones de calcio y un alginato con un peso molecular promedio de unos 4 kD a unos 300 kD. dicho dispositivo celular está equilibrado en una solución que comprende alrededor de 1, 8mM de iones de calcio; un soporte estructural colocado sobre dicha primera capa celular; y dos o más pinzas para fijar dicho soporte estructural a dicha matriz de colágeno; donde: dicha matriz de colágeno comprende un material derivado de la fascia lata humana; dicha capa de alginato gelificado y segunda capa de alginato gelificado comprenden independientemente iones de calcio;

dicha primera capa de alginato gelificado cubre completamente dicho soporte estructural y es permeable a nutrientes; y dicho soporte estructural comprende una malla de poliéster.

49. Un proceso para la formación de un dispositivo celular de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, y 39 a 45, que comprende:

la formación de dicha primera capa celular sobre dicho primer lado de dicha matriz de colágeno; formando dicha primera capa de alginato gelificado de manera que cubra completamente dicho primer lado de dicha matriz de colágeno y dicha primera capa celular; y la formación de una segunda capa de alginato gelificado de manera que cubra completamente dicho segundo lado de dicha matriz de colágeno.

50. Un proceso para la formación de un dispositivo celular de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 28, que comprende:

la formación de dicha primera capa celular sobre dicho primer lado de dicha matriz de colágeno; la colocación de dicho soporte estructural sobre dicha primera capa celular;

la formación de dicha primera capa de alginato gelificado de manera que cubra completamente dicho primer lado de dicha matriz de colágeno, dicha primera capa celular y dicho soporte estructural; y la formación de una segunda capa de alginato gelificado de manera que cubra completamente dicho segundo lado de dicha matriz de colágeno.

51. Un proceso para la formación de un dispositivo celular de acuerdo con la reivindicación 29, que comprende: la formación de dicha primera capa celular sobre dicho primer lado de dicha matriz de colágeno; la formación de dicha primera capa de alginato gelificado de manera que cubra completamente dicho primer lado de dicha matriz de colágeno y dicha primera capa celular la colocación de dicho soporte estructural sobre dicho segundo lado de dicha matriz de colágeno; y la formación de una segunda capa de alginato gelificado de manera que cubra completamente dicho segundo lado de dicha matriz de colágeno y dicho soporte estructural.

52. Un proceso para la formación de un dispositivo celular de acuerdo con la reivindicación 3 7, que comprende: la formación de dicha primera capa celular sobre dicho primer lado de dicha matriz de colágeno; la formación de dicha primera capa de alginato gelificado de manera que cubra completamente dicho primer lado de dicha matriz de colágeno y dicha primera capa celular; la formación de una segunda capa celular sobre el segundo lado de dicha matriz de colágeno; y la formación de una segunda capa de alginato gelificado de manera que cubra completamente dicho segundo lado de dicha matriz de colágeno y dicha capa celular.

53. Un proceso para la formación de un dispositivo celular de acuerdo con la reivindicación 38, que comprende: la formación de dicha primera capa celular sobre dicho primer lado de dicha matriz de colágeno; la formación de dicha primera capa de alginato gelificado de manera que cubra completamente dicho primer lado de dicha matriz de colágeno y dicha primera capa celular; la formación de una segunda capa celular sobre el segundo lado de dicha matriz de colágeno; la colocación de dicho soporte estructural sobre dicha segunda capa celular; y la formación de una segunda capa de alginato gelificado de manera que cubra completamente dicho segundo lado de dicha matriz de colágeno, dicha segunda capa celular y dicho soporte estructural.

54. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 49 a 51 y la reivindicación 53, que comprende además la fijación de dicho soporte estructural a dicha matriz de colágeno.

55. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 49 a 54, donde:

(i) dicha primera capa de alginato gelificado se forma siguiendo los pasos:

la colocación de una solución de un alginato sobre dicho primer lado de dicha matriz de colágeno de manera que cubra completamente el primer segundo lado de dicha matriz de colágeno y dicha primera capa celular; y la gelificación de dicha solución de un alginato mediante la inmersión de la solución de alginato en una solución de iones formadores de geles;

(ii) dicha segunda capa de alginato gelificado se forma siguiendo los pasos:

la colocación de una solución de un alginato sobre el segundo lado de dicha matriz de colágeno de manera que cubra completamente dicho segundo lado de dicha matriz de colágeno; y la gelificación de dicha solución de un alginato mediante la inmersión de la solución de alginato en una solución de iones formadores de geles.

56. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 55, donde dicha solución de iones formadores de geles comprende unos 50mM a unos 200mM de iones formadores de geles.

57. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 49 a 56, que comprende además el lavado del dispositivo celular en una solución que no contiene iones formadores de geles después de la formación de dicha primera capa de alginato gelificado y dicha segunda capa de alginato gelificado.

58. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 49 a 57, que comprende además equilibrar el dispositivo celular en una solución 1, 8mM de iones de calcio después del procesamiento.

59. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 48 a 58, donde dicha primera capa celular comprende células del islote pancreático, células mesenquimales pluripotenciales, células paratiroideas y células tiroideas.

60. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 49 a 58, donde dicha primera capa celular comprende células del islote pancreático.

61. Un proceso para la formación de un dispositivo celular, que comprende:

el tratamiento del primer lado de una matriz de colágeno tratada químicamente, liofilizada y esterilizada con una suspensión de células del islote pancreático para formar una primera capa celular, donde dicha matriz de colágeno tiene un primer lado y un segundo lado;

la colocación de una malla sobre dicha primera capa celular;

la fijación de dicha malla a dicha matriz de colágeno;

la colocación de una solución de un alginato sobre el primer lado de dicha matriz de colágeno de manera que cubra completamente dicho primer lado de dicha matriz de colágeno, dicha primera capa celular; y dicha malla; la gelificación de dicha solución de un alginato para formar una primera capa de alginato gelificado mediante la inmersión de una solución que comprende entre unos 50mM y unos 200mM de iones de calcio;

el lavado de la primera capa de alginato gelificado con una solución que no contiene calcio;

la colocación de una solución de un alginato sobre dicho segundo lado de dicha matriz de colágeno;

la gelificación de dicha solución.de alginato para formar una segunda capa de alginato gelificado mediante la inmersión en una solución que comprende entre unos 50mM y unos 200mM de iones de calcio;

el lavado de la segunda capa de alginato gelificado con una solución que no contiene calcio; y después de la formación de dichas primera y segunda capas de alginato gelificado, equilibrar el dispositivo celular en una solución de 1, 8mM de iones de calcio.

62. Un dispositivo celular de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48 para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia.

63. Un dispositivo celular de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36 y 39 a 48 para su uso en un método de tratamiento de diabetes o regulación de los niveles de glucosa sanguínea, donde dicha primera capa celular comprende células del islote pancreático.

64. Un dispositivo celular de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 y 39 a 46 para su uso en un método de tratamiento del hipoparatiroidismo o regulación de los niveles de calcio en sangre, donde dicha primera capa celular comprende células paratiroideas.

65. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 64, donde los niveles de glucosa sanguínea en ayunas de dicho paciente se controlan durante diez semanas o más.

66. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 64, donde los niveles de glucosa sanguínea en ayunas de dicho paciente se controlan durante hasta veinticuatro semanas.

67. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 62 a 66, donde los mencionados uno o más dispositivos celulares se implantan subcutáneamente.

68. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 62 a 67, donde tres o cuatro dispositivos celulares se implantan en el paciente.

69. Un equipo para la implantación de uno o más dispositivos en un paciente que lo requiere, que comprende uno o más dispositivos celulares de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48.

LISTADO DE SECUENCIAS