Diagnóstico y estratificación de riesgo mediante NT-proET-1.

Procedimiento para el diagnóstico in vitro y/o la estratificación de riesgo de enfermedades de las vías respiratorias y de los pulmones,

caracterizado porque se realiza una determinación del fragmento libre 18-52 de SEQ ID nº 1 (NT-proET-1) o de un fragmento elegido de SEQ ID nº 2, SEQ ID nº 3 en una muestra de líquido corporal de un paciente a examinar.

Diagnóstico y estratificación de riesgo mediante NT-proET-1.

La presente invención se refiere a un procedimiento para el diagnóstico y/o la estratificación de riesgo de enfermedades de las vías respiratorias y de los pulmones, en el que se realiza una determinación del fragmento libre N-terminal pro-endotelina (NT-proET-1; AS 18-52 del preproET, según la figura 1) o de fragmentos del mismo.

Para poder aplicar una terapia adecuada se requiere un diagnóstico precoz y la diferenciación de las enfermedades de las vías respiratorias y de los pulmones nada más entrar en urgencias en combinación con la necesidad de tomar decisiones clínicas.

Según el estado de la técnica, se ha descrito la ET-1 madura (21 AS) para el diagnóstico junto con la proteína precursora Big-ET 1 (38AS, véase la figura 1) (Rossi GP, Seccia TM, Albertin G, Pessina AC. “Measurement of endothelin: clinical and research use” [Medición de la endotelina: uso clínico e investigación]. Ann Clin Biochem 2000; 37 (Pt 5) ; 608-26.2; Aubin P, Le Brun G, Moldovan F, Villette JM, Creminon C, Dumas J, y otros. “Sandwichtype enzyme immunoassay for big endothelin-I in plasma: concentrations in healthy human subjects unaffected by sex or posture” [Inmunoensayo enzimático tipo sándwich para endotelina-I grande en plasma: concentraciones en sujetos humanos sanos independientemente de su sexo o posición]. Clin Chem 1997; 43; 64-70) . Además, se conoce que por los documentos WO 00/22439 o EP 1121600 B1 de la solicitante se han dado a conocer las prohormonas de endotelina para el diagnóstico de la sepsis.

Asimismo se han descrito por el documento EP 1564558 B1 los fragmentos C-terminales pro-endotelina (CTproET1) con las secuencias de aminoácidos 93-212 ó 168-212 de la prepro-endotelina (figura 1, SEQ ID nº 1) para el diagnóstico de enfermedades cardiovasculares para la determinación indirecta del contenido en endotelina-1 o en endotelina-1 grande.

Pero en los procedimientos de diagnóstico conocidos con utilización de los marcadores conocidos hasta el momento sigue siendo un inconveniente que no se consigue de forma suficiente la detección precoz y completa de pacientes de riesgo y, por lo tanto, no se realiza de un modo suficiente una estratificación de riesgo. Uno de los objetivos de la presente invención consiste, por lo tanto, en desarrollar un procedimiento para la estratificación de riesgo de las enfermedades de las vías respiratorias y de los pulmones que haga posible una detección mejorada de pacientes de riesgo.

Además, resulta un inconveniente que, según el estado de la técnica, no se consigue casi nunca una sensibilidad y/o especificidad suficiente de los marcadores.

Struck y otros (2005) , Peptides, Vol. 26, páginas 2482-2486 dan a conocer la medición de un péptido precursor de la endotelina-1 en plasma, pero no establecen ninguna relación entre el péptido como marcador y el diagnóstico o la estratificación de las enfermedades pulmonares o las enfermedades de las vías respiratorias.

Otro objetivo consiste, por lo tanto, en proporcionar un procedimiento para la estratificación de riesgo de enfermedades de las vías respiratorias y de los pulmones en el que, como mínimo, un marcador o una combinación de marcadores presenta una sensibilidad y especificidad suficientes en un diagnóstico in vitro.

Por lo tanto, el objetivo de la presente invención consiste en dar a conocer un procedimiento para el diagnóstico y/o la estratificación de riesgo de enfermedades de las vías respiratorias y de los pulmones.

El problema se resuelve mediante un procedimiento para el diagnóstico y la estratificación de riesgo de enfermedades de las vías respiratorias y de los pulmones en el que se realiza una determinación de la proendotelina N-terminal (abreviado: “NT-proET-1”) o fragmentos y péptidos parciales de la misma (en adelante, el procedimiento según la invención) .

Sorprendentemente, las NT-proET-1 o los fragmentos y péptidos parciales de la misma presentan una alta sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de enfermedades de las vías respiratorias y de los pulmones (véase los ejemplos y las figuras) .

En el marco de la presente invención, con “enfermedades de las vías respiratorias y de los pulmones” se entenderán especialmente “infecciones de los pulmones y de las vías respiratorias” y, concretamente, aquellas infecciones que son causadas por bacterias, virus, hongos o parásitos, por ejemplo indicaciones tales como la infección de las vías respiratorias inferiores (LRTI: Lower respirator y tract infections) , bronquitis, neumonía, sarcoidosis, bronquiectasias, edema pulmonar no cardíaco.

Según la invención, son preferentes además la infección de las vías respiratorias inferiores (LRTI: Lower respirator y tract infections) , la bronquitis, la bronquitis pútrida, la neumonía. Muy preferente resulta la neumonía, especialmente la neumonía adquirida en la comunidad (CAP: community associated pneumonie) , la infección de las vías respiratorias inferiores (LRTI: Lower respirator y tract infections) .

En el marco de la presente invención, con neumonía se entenderá una enfermedad aguda o crónica del tejido pulmonar y cuya infección es causada por bacterias, virus u hongos, parásitos, rara vez también de forma tóxica por inhalación de sustancias tóxicas o de forma inmunológica. Para el médico clínico la neumonía es una constelación de distintos síntomas (fiebre o hipotermia, escalofríos, tos, dolores de pecho pleuríticos, producción incrementada de esputo, frecuencia respiratoria aumentada, atenuación de sonidos en la auscultación, respiración bronquial, estertores agudos, fricción pleural) en combinación con, como mínimo, un infiltrado reconocible en la radiografía del torax (Harrisons Innere Medizin [Harrison Medicina Interna] editado por Manfred Dietel, Norbert Suttorp y Martin Zeitz, editorial: ABW Wissenschaftsverlag 2005) .

En el marco de la presente invención, con “enfermedades de las vías respiratorias y de los pulmones” se entenderá especialmente “enfermedades crónicas de los pulmones y de las vías respiratorias” y, concretamente, indicaciones

tales como la enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonares, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC) , especialmente exacerbaciones infecciosas de las EPOC, asma bronquial, en especial exacerbaciones infecciosas del asma bronquial, carcinoma bronquial. Muy preferentes son las EPOC, en especial las exacerbaciones infecciosas de las EPOC.

Las EPOC designan, de acuerdo con la invención, a un grupo de enfermedades crónicas que se caracterizan por la tos, la expectoración aumentada y la disnea de esfuerzo. En primer lugar hay que nombrar la bronquitis crónicaobstructiva y el enfisema pulmonar. Ambos cuadros clínicos están caracterizados por el hecho de que, sobre todo, la expiración está dificultada. Una denominación coloquial para el síntoma principal de la EPOC es “tos de fumador”. La invención resulta muy ventajosa en exacerbaciones agudas.

Todas las indicaciones mencionadas están descritas, además, por ejemplo en Pschyrembel, DeGruyter, 9ª edición, Berlín 2004.

El término “estratificación de riesgo” comprende, de acuerdo con la invención, la detección de pacientes, en especial pacientes de urgencia y pacientes de riesgo, con el peor pronóstico a fin de proceder a un diagnóstico y una terapia/tratamiento más intensivos de las enfermedades de las vías respiratorias y de los pulmones, en especial de infecciones y inflamaciones crónicas con el fin de facilitar el desarrollo más favorable posible de la enfermedad. Una estratificación de riesgo, según la invención, permite en consecuencia un procedimiento terapéutico más eficaz para el tratamiento o la terapia de infecciones o enfermedades crónicas de las vías respiratorias o de los pulmones mediante antibióticos.

Por lo tanto, la invención se refiere asimismo a la identificación de pacientes con un elevado riesgo y/o un pronóstico desfavorable de enfermedades de las vías respiratorias y de los pulmones, concretamente en pacientes sintomáticos y/o asintomáticos, especialmente en pacientes de urgencia.

De forma muy ventajosa, se puede realizar una estratificación segura mediante el procedimiento de la invención, especialmente en casos de la medicina... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para el diagnóstico in vitro y/o la estratificación de riesgo de enfermedades de las vías respiratorias y de los pulmones, caracterizado porque se realiza una determinación del fragmento libre 18-52 de SEQ ID nº 1 (NTproET-1) o de un fragmento elegido de SEQ ID nº 2, SEQ ID nº 3 en una muestra de líquido corporal de un paciente a examinar.

2. Procedimiento para el diagnóstico y/o la estratificación de riesgo de enfermedades de las vías respiratorias y de los pulmones, según la reivindicación 1, caracterizado porque éstas son elegidas entre infecciones causadas por bacterias, virus, hongos o parásitos, en especial la infección de las vías respiratorias inferiores (LRTI: Lower respirator y tract infections) , bronquitis, neumonía, sarcoidosis, bronquiectasias, edema pulmonar no cardíaco y/o enfermedades crónicas de los pulmones y de las vías respiratorias, en especial enfermedades pulmonares intersticiales y fibrosis pulmonares, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC) , especialmente exacerbaciones infecciosas de las EPOC, asma bronquial, en especial exacerbaciones infecciosas del asma bronquial.

3. Procedimiento para el diagnóstico y/o la estratificación de riesgo, según una de las reivindicaciones anteriores, para la identificación de pacientes con un riesgo elevado y/o un pronóstico desfavorable de enfermedades de las vías respiratorias y de los pulmones.

4. Procedimiento para el diagnóstico y/o la estratificación de riesgo, según una de las reivindicaciones anteriores, en el que el paciente es un paciente sintomático y/o un paciente asintomático, en especial un paciente de urgencia.

5. Procedimiento para el diagnóstico y/o la estratificación de riesgo, según una de las reivindicaciones anteriores, para el control de la terapia de enfermedades de las vías respiratorias y de los pulmones, especialmente en la medicina intensiva o en la medicina de urgencia.

6. Procedimiento para el diagnóstico y/o la estratificación de riesgo de enfermedades de las vías respiratorias y de los pulmones, según una de las reivindicaciones anteriores, para llevar a cabo decisiones clínicas, especialmente el tratamiento continuado y terapias con fármacos, especialmente en la medicina intensiva o en la medicina de urgencia, incluyendo la decisión de hospitalizar a un paciente.

7. Procedimiento para el diagnóstico y/o la estratificación de riesgo de enfermedades de las vías respiratorias y de los pulmones, según una de las reivindicaciones anteriores, para el pronóstico, para la detección precoz y la detección del diagnóstico diferencial, para la evaluación de la gravedad y para la evaluación del desarrollo concomitante a la terapia.

8. Procedimiento, según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque adicionalmente se lleva a cabo la determinación de, como mínimo, otro marcador elegido entre el grupo de marcadores inflamatorios, marcadores cardiovasculares, marcadores neurohormonales o marcadores isquémicos.

9. Procedimiento, según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el marcador inflamatorio está elegido entre, como mínimo, un marcador del grupo de la proteína C reactiva (PCR) , las citosinas tales como, por ejemplo, TNF-alfa, las interleucinas tales como, por ejemplo IL-6, la procalcitonina (1-116, 3-116) y moléculas de adhesión tales como VCAM ó ICAM.

10. Procedimiento, según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el marcador cardiovascular está elegido entre, como mínimo, un marcador del grupo de la creatinquinasa, la mioglobina, la mieloperoxidasa, la proteína natriurética, en especial ANP (ó ANF) , proANP, NT-proANP, BNP, proBNP, NT-proBNP o una secuencia parcial de las mismas respectivamente, troponina cardíaca, CRP, así como (pro) hormonas reguladoras de la circulación tales como el propéptido liberador de gastrina (proGRP) , proendotelina-2, proendotelina-3, proleptina, proneuropéptido-Y, prosomatostatina, proneuropéptido-YY, por-opiomelanocortina, proadrenomedulina (proADM) , provasopresina (proAVP) o una secuencia parcial de las mismas, respectivamente.

11. Procedimiento, según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el marcador isquémico está elegido entre, como mínimo, un marcador del grupo troponina I y T, CK-MB.

12. Procedimiento, según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el marcador neurohormonal es, como mínimo, una proteína natriurética, en especial ANP (ó ANF) , proANP, NT-proANP, BNP, proBNP, NTproBNP o una secuencia parcial de las mismas.

13. Procedimiento, según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se llevan a cabo determinaciones paralelas o simultáneas de los marcadores.

14. Procedimiento, según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque las determinaciones se llevan a cabo en, como mínimo, una muestra de paciente.

15. Procedimiento, según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque las determinaciones se realizan mediante una prueba rápida, en especial mediante determinaciones de parámetros individuales o múltiples.

16. Utilización del fragmento libre 18-52 de SEQ ID nº 1 (NT-proET-1) o de un fragmento elegido de SEQ ID nº 2,

SEQ ID nº 3, para el diagnóstico y/o la estratificación de riesgo de enfermedades de las vías respiratorias y de los 5 pulmones y, en su caso, de otros marcadores, según una de las reivindicaciones 8 a 12.

17. Utilización de un kit para el diagnóstico y/o la estratificación de riesgo de enfermedades de las vías respiratorias y de los pulmones que contiene reactivos de detección para determinar el fragmento libre 18-52 de SEQ ID nº 1 (NTproET-1) o un fragmento elegido entre SEQ ID nº 2, SEQ ID nº 3 y, en su caso, otros marcadores según una des las reivindicaciones 8 a 12 y coadyuvantes.