Desarrollo de recubrimientos electroestirados bioactivos para aplicaciones biomédicas.

La presente invención se refiere a una composición bioactiva obtenida por la técnica de electroestirado y compuesta por al menos un polímero. Además, la invención también describe un procedimiento de incorporación de esta composición, bioactiva electroestirada, a modo de recubrimiento sobre una matriz plástica para obtener materiales compuestos para su uso en implantes biomédicos y en ingeniería de tejidos, tanto biodegradables como no biodegradables.

Desarrollo de recubrimientos electroestirados bioactivos para aplicaciones biomédicas

La presente invención se refiere a una composición bioactiva obtenida por la técnica de electroestirado y compuesta por al menos un polímero. Además, la invención también describe un procedimiento de incorporación de esta composición a modo de recubrimiento sobre una matriz plástica para obtener materiales compuestos para su uso en implantes biomédicos y en ingeniería de tejidos.

Estado de la técnica anterior

Durante los últimos años, ha surgido un considerable interés en el procesado de materiales poliméricos a escala nano- y submicro-métrica, y muy en particular, en forma de fibras. De entre las diferentes técnicas que se pueden emplear para la fabricación de estas fibras ultra-finas, la técnica del electroestirado ("electrospinning") es actualmente la más utilizada. Este proceso, patentado hace más de cien años, (US Patent, 705 691, 1902) se fundamenta en la creación de una elevada diferencia de potencial entre un capilar, el cual contiene una solución polimérica, y un soporte metálico, sobre el cual se depositan las fibras. En función de los parámetros del equipo y las características de la solución polimérica, no sólo se pueden obtener fibras, sino también otras morfologías tales como láminas, tubos y esferas (Torres-Giner S, Gimenez E, Lagaron JM. Characterization of the morphology and thermal properties of zein prolamine nanostructures obtained by electrospinning. Food Hydrocolloids 22 (4): 601, 2008). La principal actividad investigadora del uso de este tipo de estructuras ultrafinas está siendo enfocada a su uso como materiales bioactivos, tales como nanofibras antimicrobianas (Torres-Giner S, Ocio MJ, Lagaron JM. Development of active antimicrobial fiber-based chitosan polysaccharide nanostructures using electrospinning. Engineering of Life Science 8 (3): 303, 2008; Torres-Giner S, Ocio MJ, Lagaron JM. Novel antimicrobial ultrathin structures of zein/chitosan blends obtained by electrospinning. Carbohydrate Polymers 77(2):261, 2009), submicro-encapsulación de alimentos funcionales (Fernández A, Torres-Giner S, Lagaron JM. Novel route to stabilization of bioactive antioxidants by encapsulation in electrospun fibers of zein prolamine. Food Hydrocolloids 23(5):1427, 2009) y fundamentalmente, y más recientemente, como soportes para el crecimiento celular (Torres-Giner S, Gimeno-Alcañiz JV, Ocio MJ, Lagaron JM. Comparative performance of electrospun collagen nanofibers cross-linked by means of different methods. ACS Applied Materials & Interfaces 1 (1): 218, 2009).

Debido al reducido diámetro de las fibras electroestiradas, mayoritariamente submicro-métrico, los recubrimientos basados en redes de estas fibras poseen una alta similitud morfológica con la superficie de tejidos como huesos, piel, músculos, así como paredes de ciertos órganos. Además, estas fibras pueden ser biocompatibles y biodegradables, con lo que si además no son citotóxicas (no resultan dañinas para las células), pueden ser también reabsorbibles metabólicamente de forma natural por el cuerpo. De este modo, el funcionamiento biológico de un tejido, que está regulado por ciertas señales biológicas, puede ser controlado para favorecer la actividad celular sobre la superficie de estos materiales. Mediante estudios in vitro se ha podido demostrar que el crecimiento de líneas celulares sobre los recubrimientos electroestirados está favorecido (Torres-Giner S, Gimeno-Alcañiz JV, Ocio MJ, Lagaron JM. Comparative performance of electrospun collagen nanofibers cross-linked by means of different methods. ACS Applied Materials & Interfaces 1 (1): 218, 2009).

El objetivo final de los recubrimientos electroestirados en el campo de la ingeniería de tejidos generalmente es el de producir un soporte o andamio ("scaffold") para el crecimiento celular. De esta forma, órganos y tejidos dañados pueden ser parcialmente recubiertos por fibras electroestiradas para remplazarlos temporalmente hasta que las propias células sean capaces de poblar y sintetizar de nuevo el tejido original. Con el objetivo de imitar la composición química de las paredes y tejidos celulares biológicos, se han patentado recubrimientos consistentes en proteínas, especialmente aquellas provenientes de la matriz extracelular de mamíferos, como colágeno o elastina (US Patent 0213389 A1, 2008). No obstante, recientes estudios demuestran que el uso directo de este tipo de matrices proteicas podría no ser suficientemente adecuado porque no cumplen con ciertos requisitos básicos para favorecer adecuadamente el soporte celular, tales como insuficiente resistencia enzimática, rápida disolución en agua y baja bioestabilidad térmica y mecánica. Otras reivindicaciones se basan en la adición de polímeros sintéticos en la composición del polímero electroestirado, (US Patent 0263417 A1, 2006), para que de este modo se resuelvan los problemas anteriormente citados. Sin embargo, muchas de estas composiciones sintéticas carecerían de suficiente resistencia térmica para permitir su esterilización y fijación por temperatura. Desgraciadamente, el proceso de esterilización resulta clave en cualquier aplicación biomédica dado que en esta etapa se elimina totalmente la carga microbiana de un producto sanitario para poder utilizarlo asépticamente en un procedimiento quirúrgico. Los métodos térmicos, tanto calor seco como húmedo, suelen ser los más adecuados, a la vez que cómodos, para esterilizar cualquier material de implante ó dispositivo biomédico.

Por otra parte, el objetivo final más habitual del electroestirado es crear un recubrimiento en forma de interfase en el implante y esto generalmente se realiza por medio de la aplicación directa sobre el implante del proceso de electroestirado. Sin embargo, uno de los problemas más frecuentes de las interfases basadas en fibras electroestiradas es la dificultad de asegurar la unión entre el implante y su recubrimiento, lo que puede comprometer la futura integridad del implante. De hecho, una insuficiente fijación entre ambos podría limitar muy considerablemente su aplicación dado que podrían no resistir la manipulación durante la cirugía o las posteriores cargas in vivo (Friess W. Collagen - biomaterial for drug delivery. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 45 (2): 113, 1998).

Descripción de la invención

La presente invención proporciona una composición bioactiva obtenida por la técnica del electroestirado que por sus características técnicas puede soportar procesos de esterilización térmica para su aplicación en implantes biomédicos e ingeniería de tejidos.

Un primer aspecto de la presente invención se refiere a una composición bioactiva obtenida por un procedimiento de electroestirado que comprende al menos un polímero que se selecciona entre poliésteres, policetonas, polisacáridos, proteínas estables térmicamente o cualquiera de sus mezclas.

En la presente invención, se entiende por bioactividad la capacidad que posee un material para inducir, estimular, provocar o modular una acción biológica definida en el tejido receptor, así un material bioactivo es aquel que posibilita una respuesta biológica específica en su interfase de los tejidos, favoreciendo la unión de ambos.

Los poliésteres de la composición bioactiva en una realización preferida se seleccionan de una lista que comprende: ácido poliglicólico (PGA), ácido poli(glicólico-co-láctico) (PGLA), ácido poli-L-láctico (PLLA), polihidroxialcanoatos, policaprolactonas (PCL) y cualquiera de sus combinaciones.

En otra realización preferida, las policetonas de la composición bioactiva se seleccionan de una lista que comprende: poliéter éter cetona (PEEK) y poliéter éter cetona sulfonado (S-PEEK).

En otra realización preferida las proteínas de la composición bioactiva se seleccionan de una lista que comprende: zeína, proteína de soja y cualquiera de sus combinaciones.

En otra realización preferida, los polisacáridos de la composición bioactiva se seleccionan de una lista que comprende: celulosa, quitosano y cualquiera de sus combinaciones.

De forma adicional, la composición bioactiva contiene preferiblemente al menos un material biocerámico, siendo más preferiblemente hidroxiapatita u otros minerales basados en calcio y/o fósforo, especialmente indicado para su aplicación en tejidos óseos.

También de forma adicional, la composición bioactiva contiene preferiblemente un fármaco, siendo más preferiblemente un antiinflamatorio,... [Seguir leyendo]

1. Composición bioactiva obtenida por un procedimiento de electroestirado que comprende al menos un polímero que se selecciona entre poliésteres, policetonas, proteínas estables térmicamente, polisacáridos o cualquiera de sus mezclas.

2. Composición bioactiva según la reivindicación 1 donde los poliésteres se seleccionan de una lista que comprende: ácido poliglicólico (PGA), ácido poli(glicólico-co-láctico) (PGLA) y ácido poli-L-láctico (PLLA), polihidroxialcanoatos y policaprolactonas (PCL).

3. Composición bioactiva según la reivindicación 1 donde las policetonas se seleccionan de una lista que comprende: poliéter éter cetona (PEEK) y poliéter éter cetona sulfonado (S-PEEK).

4. Composición bioactiva según la reivindicación 1 donde las proteínas se seleccionan de una lista que comprende: zeína, proteína de soja y cualquiera de sus combinaciones.

5. Composición bioactiva según la reivindicación 1 donde los polisacáridos se seleccionan de una lista que comprende: celulosa, quitosano o cualquiera de sus combinaciones.

6. Composición bioactiva según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que además comprende un material biocerámico.

7. Composición bioactiva según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 que además comprende un fármaco.

8. Composición bioactiva según la reivindicación 7 donde el fármaco se selecciona de la lista que comprende: antiinflamatorio, antibiótico, analgésico o cualquiera de sus combinaciones.

9. Procedimiento de obtención de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 que comprende las siguientes etapas:

a. Homogenización de una composición precursora que comprende un polímero que se selecciona entre un poliéster, una policetona, una proteína estable térmicamente, un polisacárido o cualquiera de sus mezclas, y al menos un disolvente;

b. electroestirado estático o dinámico de la composición obtenida en la etapa (a) aplicando una diferencia de potencial entre el capilar que contiene la composición y el colector sobre el que se deposita,

c. Esterilización de la composición obtenida en la etapa (b).

10. Procedimiento según la reivindicación 9 donde se adiciona, durante la etapa (a), al menos un material biocerámico, un fármaco o ambos.

11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9 ó 10 donde se realiza al menos un post-tratamiento que puede ser después de la etapa (a), después de la etapa (b) o después de la etapa (c).

12. Procedimiento según la reivindicación 11 donde el post-tratamiento comprende un proceso de entrecruzamiento y/o lavado.

13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12 donde la homogenización de la etapa (a) se realiza por agitación mecánica.

14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13 donde el electroestirado de la etapa (b) se realiza a una distancia entre el capilar y el soporte de entre 1 y 200 cm.

15. Procedimiento según la reivindicación 14 donde el electroestirado de la etapa (b) se realiza a una distancia entre el capilar y el soporte de entre 5 y 50 cm.

16. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 15 donde el electroestirado de la etapa (b) se realiza a velocidad de deposición entre 0,001 y 100 ml/h.

17. Procedimiento según la reivindicación 16 donde el electroestirado de la etapa (b) se realiza a velocidad de deposición entre 0,01 y 10 ml/h.

18. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 17 donde el electroestirado de la etapa (b) se realiza aplicando un voltaje entre 1 y 100 kV.

19. Procedimiento según la reivindicación 18 donde el electroestirado de la etapa (b) se realiza aplicando un voltaje entre 5 y 25 kV.

20. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 19 donde el tratamiento de esterilización de la etapa (c) se realiza por aplicación de calor húmedo o seco.

21. Procedimiento según la reivindicación 20 donde la aplicación de calor húmedo se realiza en autoclave a una temperatura entre 60 y 200ºC durante un tiempo de al menos 15 min.

22. Procedimiento según la reivindicación 21 donde la aplicación de calor húmedo se realiza en autoclave a una temperatura entre 100 y 135ºC.

23. Procedimiento según la reivindicación 20 donde el método seco se realiza en un horno a una temperatura entre 100 y 300ºC durante un tiempo de 1 minuto a 4 h.

24. Uso de la composición electroestirada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en aplicaciones biomédicas.

25. Uso de la composición electroestirada según la reivindicación 24 donde la aplicación biomédica se selecciona de una lista que comprende la fabricación de prótesis e implantes, el recubrimiento de implantes, fabricación de suturas, sustitución directa de tejidos y sistemas de liberación controlada de fármacos.

26. Material que comprende una matriz plástica recubierta por una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

27. Material según la reivindicación 26, donde la matriz plástica comprende un polímero termoestable, un polímero elastomérico o un polímero termoplástico.

28. Material según la reivindicación 27, donde la matriz plástica es un polímero termoestable o elastomérico que se selecciona de la lista que comprende resinas acrílicas, resinas epoxi, poliuretanos, poliésteres insaturados, policetonas, resinas polifenólicas, poliimidas, poliuretanos, siliconas, cauchos, gomas naturales o cualquiera de sus combinaciones.

29. Material según la reivindicación 28, donde el polímero termoestable o elastomérico está curado, sin curar o pre-curado.

30. Material según la reivindicación 27, donde la matriz plástica es un polímero termoplástico que se selecciona de la lista que comprende poliésteres, polioles, policetonas, poliamidas biodegradables, polisacáridos, proteínas y poliolefinas.

31. Material según la reivindicación 30, donde el polímero termoplástico es un poliéster que se seleccionan de la lista que comprende ácido poliláctico (PLA), ácido poliglicólico (PGA), poli(hidroxialcanoatos) (PHAs), policaprolactonas (PCL) poli(hidroxialcanoatos) (PHAs) o cualquiera de sus combinaciones.

32. Material según la reivindicación 30, donde el polímero termoplástico es un poliol que se seleccionan de la lista que comprende polisacáridos, polialcohol de vinilo (PVOH), sus copolímeros con etileno (EVOH) o cualquiera de sus combinaciones.

33. Procedimiento de obtención del material según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 32, que comprende:

a. recubrir una matriz plástica con la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8,

b. realizar un tratamiento térmico de adhesión de la composición sobre la matriz.

34. Procedimiento según la reivindicación 33, donde el recubrimiento de la etapa (a) se lleva a cabo de forma simultánea con un proceso de electroestirado.

35. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 33 ó 34 donde el tratamiento térmico de adhesión, cuando la matriz plástica es un polímero termoestable, es un proceso de curado o post- curado.

36. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 33 ó 34 donde el tratamiento térmico de adhesión, cuando la matriz plástica es un polímero termoplástico, se realiza a temperaturas en las que el polímero esta plastificado.

37. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 33 a 36 que además comprende una etapa de esterilización posterior a la etapa (b).

38. Uso del material según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 32 como implante biocompatible permanente o reabsorbible.