DERIVADOS SP2, IMNOAZÚCAR COMO INHIBIDORES DE LAS ALFA-GLICOSIDASAS.

Derivados sp2 imnoazúcar como inhibidores de las {al}-glicosidasas.

Derivados glicosilados de fórmula I, donde los significados para los distintos sustituyentes son los indicados en la descripción. Estos compuestos son útiles como inhibidores de las {al}-glicosidasas.

Derivados sp2 imnoazúcar como inhibidores de las α-glicosidasas.

La presente invención se refiere a una nueva serie de análogos de carbohidratos, así como a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y a su uso en terapia.

Estado de la técnica anterior

El potencial de los iminoazúcares como inhibidores de las glicosil hidrolasas en terapias dirigidas al cáncer, infecciones virales, tuberculosis, diabetes y desórdenes de almacenamiento de glicoesfingolípidos, ha llevado al descubrimiento de muchos tipos de estructuras naturales y sintéticas que ayudan a desentrañar tanto el mecanismo de acción de las glicosidasas como al desarrollo de nuevos productos farmacéuticos. Sin embargo, a pesar de que estos compuestos imitan características moleculares críticas de los correspondientes sustratos, su selectividad de acción frente a diferentes isoenzimas es generalmente baja, lo que representa un serio obstáculo para el desarrollo de fármacos. Este hecho, junto con la pobre permeabilidad celular derivada de su naturaleza altamente hidrofílica, es probablemente responsable del fracaso que los iminoazúcares han experimentado en la mayoría de los ensayos clínicos. Dos ejemplos representativos de este tipo de compuestos son los alcaloides 1-desoxinojirimicina y castanospermina, que son potentes inhibidores de las α-glucosidasas neutras (α-glucosidasas I y II) que participan en el procesamiento de Nglicoproteínas en el retículo endoplasmático (RE) . Dado que hay evidencias de que la glicosidación anormal de glicoproteínas y glicolípidos desempeña un papel crucial en varios procesos fisiopatológicos implicados en la progresión tumoral, tanto 1-desoxinojirimicina como castanospermina serían prometedores como agentes anticancerígenos si se resolviesen los problemas mencionados.

En este sentido han desarrollado profármacos anfifílicos, tales como la 6-O-butanoílcastanospermina, para mejorar la capacidad de traspasar la membrana celular; sin embargo, estos compuestos también inhiben la α-y β-glucosidasa lisosomial y la glucoamilasa intestinal, dando lugar a muchos efectos secundarios.

El intento de desarrollar inhibidores más selectivos de las α-glucosidasas neutras del RE modificando químicamente los alcaloides naturales ha resultado infructuoso. Alternativamente, se han desarrollado derivados de sp2iminoazúcar que han permitido la síntesis de una nueva familia de glicomiméticos en la que el átomo de oxígeno endocíclico típico de los monosacáridos fue sustituido por un átomo de nitrógeno de tipo pseudoamida (como, por ejemplo, los grupos carbamato, tiocarbamato, urea, tiourea o guanidina) con un carácter sp2 acusado. El solapamiento muy eficaz entre el orbital p, que aloja el par de electrones de no enlace del átomo de nitrógeno, y el orbital σ* del enlace C-O pseudoanomérico, se traduce en un aumento importante de la contribución orbitálica al efecto anomérico, fijando la orientación axial en disolución acuosa. En consecuencia, estos compuestos presentan complementariedad estereoquímica con los α-glicósidos, lo que se traduce en una selectividad α-anomérica muy alta en su inhibición de glicosidasas. Cabe destacar que los sp2-iminoazúcares bicíclicos “reductores” con estructura de 5-hidroxi-2-oxacastanospermina muestran una notable selectividad entre diferentes α-glucosidasas, con preferencia por las isoformas neutras. Por otro lado, la epimerización en el centro hemiaminálico (“anomerización”) es posible en el sitio activo de las glucosidasas. Así, la selectividad anomérica puede pasar de α a β dependiendo de la naturaleza del segmento pseudoamídico y de la incorporación de sustituyentes en el anillo de cinco vértices de la estructura. En cualquier caso, la mayor actividad inhibidora de las enzimas que actúan en condiciones neutras (pH 7.3) con respecto a condiciones ácidas (pH 5.2) es una característica general de estos compuestos, que puede proporcionar oportunidades únicas para el diseño de inhibidores más selectivos de las α-glucosidasas neutras del RE, lo que daría lugar a compuestos más adecuados para el tratamiento del cáncer sin afectar al funcionamiento de los lisosomas.

Por tanto, sería deseable proporcionar nuevos compuestos que sean capaces de inhibir las α-glucosidasas neutras del RE selectivamente, y que sean buenos candidatos a fármacos. Los compuestos deberían presentar una buena actividad en ensayos farmacológicos in vivo, una buena absorción oral cuando se administren por vía oral, así como ser metabólicamente estables y presentar un perfil farmacocinético favorable. Además, los compuestos deberían no ser tóxicos y presentar pocos efectos secundarios.

Explicación de la invención

Un aspecto de la invención se refiere a los compuestos de fórmula I

donde:

X representa O, So-NR5;

Y representaOoS;

R1 representa C1−12alquilo, C2−12alquenilo, C2−12alquinilo, -COR6, -CONR6R6, -COCONR6R6, -SR6, -SOR6, -SO2 R6, -SO2NR6R6, -SO2NR5COR6, -NR6R6, -NR5COR6, -NR5 (C=O) NR6R6, -NR5 (C=S) NR6R6, -NR5 (C=NR5) NR6R6, -NR5CO2R6 o -NR5SO2R6, donde C1−12alquilo, C2−12alquenilo y C2−12alquinilo están independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más R7;

R2 representa hidrógeno, C1−12alquilo, C2−12alquenilo, C2−12alquinilo, -COR6, -CONR6R6, oCy1, donde C1−12alquilo, C2−12alquenilo y C2−12alquinilo están independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más R7 yCy1 está opcionalmente sustituido por uno o más R8;

o bien dos grupos R1 yR2 están opcionalmente unidos formando un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros que puede ser carbocíclico o heterocíclico en cuyo caso puede contener de1a4 heteroátomos seleccionados de entre N, S y O, que puede ser saturado o parcialmente insaturado, y donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y que está opcionalmente sustituido por uno o más R8

R3 yR4 independientemente representan hidrógeno, C1−12alquilo, C2−12alquenilo, C2−12alquinilo, -COR6, -CON R6R6, oCy1, donde C1−12alquilo, C2−12alquenilo y C2−12alquinilo están independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más R7 yCy1 está opcionalmente sustituido por uno o más R8;

cada R5 representa hidrógeno o C1−12 alquilo;

cada R6 independientemente representa hidrógeno, C1−12alquilo, haloC1−12alquilo, C1−12alcoxiC1−12alquilo, hidroxiC1−12alquilo, cianoC1−12alquilo o Cy1, donde Cy1 está opcionalmente sustituido por uno o más R8;

cada R7 independientemente representa halógeno, -CN, -NO2, -COR9, -CO2R9, -CONR9R9, -OR9, -OCOR9, -OCONR9R9, -OCO2R9, -SR9, -SOR9, -SO2R9, -SO2NR9R9, -SO2NR5COR9, -NR9R9, -NR5COR9, -NR5CONR9R9, -NR5CO2R9, -NR5SO2R9 oCy1, donde Cy1 está opcionalmente sustituido por uno o más R8;

cada R8 representa independientemente C1−12alquilo, hidroxiC1−12alquilo, haloC1−12alquilo, C1−12alcoxiC1−12alquilo, halógeno, -CN, -NO2, -COR9, -CO2R9, -CONR9R9, -OR9, -OCOR9, -OCONR9R9, -OCO2R9, -SR9, -SOR9, -SO2R9, -SO2NR9R9, -SO2NR5COR9, -NR9R9, -NR5COR9, -NR5CONR9R9, -NR5CO2R9 o -NR5SO2R9;

cada R9 representa independientemente hidrógeno, C1−12alquilo, haloC1−12alquilo, C1−12alcoxiC1−12alquilo, hidroxiC1−12alquilo o cianoC1−12alquilo; y

cada Cy1 representa independientemente un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros o bicíclico de 6 a 11 miembros que puede ser carbocíclico o heterocíclico en cuyo caso puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, S y O, donde Cy1 puede ser saturado o parcialmente insaturado, y puede estar unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C o N disponible, y donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO o SO2,

con la condición de que los siguientes compuestos están excluidos:

La presente invención también se refiere a las sales y los solvatos de los compuestos de fórmula I.

Algunos compuestos de fórmula I pueden poseer centros quirales, los cuales pueden dar lugar a diversos estereoisómeros. La presente invención se refiere a cada...

1. Un compuesto de fórmula I:

o una sal del mismo, donde:

X representa O, So-NR5;

Y representaOoS;

R1 representa C1−12alquilo, C2−12alquenilo, C2−12alquinilo, -COR6, -CONR6R6, -COCONR6R6, -SR6, -SOR6, -SO2 R6, -SO2NR6R6, -SO2NR5COR6, -NR6R6, -NR5COR6, -NR5 (C=O) NR6R6, -NR5 (C=S) NR6R6, -NR5 (C=NR5) NR6R6, -NR5CO2R6 o -NR5SO2R6, donde C1−12alquilo, C2−12alquenilo y C2−12alquinilo están independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más R7;

R2 representa hidrógeno, C1−12alquilo, C2−12alquenilo, C2−12alquinilo, -COR6, -CONR6R6, oCy1, donde C1−12alquilo, C2−12alquenilo y C2−12alquinilo están independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más R7 yCy1 está opcionalmente sustituido por uno o más R8;

o bien dos grupos R1 yR2 están opcionalmente unidos formando un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros que puede ser carbocíclico o heterocíclico en cuyo caso puede contener de1a4 heteroátomos seleccionados de entre N, S y O, que puede ser saturado o parcialmente insaturado, y donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y que está opcionalmente sustituido por uno o más R8

R3 yR4 independientemente representan hidrógeno, C1−12alquilo, C2−12alquenilo, C2−12alquinilo, -COR6, -CONR6R6, oCy1, donde C1−12alquilo, C2−12alquenilo y C2−12alquinilo están independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más R7 yCy1 está opcionalmente sustituido por uno o más R8;

cada R5 representa hidrógeno o C1−12 alquilo;

cada R6 independientemente representa hidrógeno, C1−12alquilo, haloC1−12alquilo, C1−12alcoxiC1−12alquilo, hidroxiC1−12alquilo, cianoC1−12alquilo o Cy1, donde Cy1 está opcionalmente sustituido por uno o más R8;

cada R7 independientemente representa halógeno, -CN, -NO2, -COR9, -CO2R9, -CONR9R9, -OR9, -OCOR9, -OCONR9R9, -OCO2R9, -SR9, -SOR9, -SO2R9, -SO2NR9R9, -SO2NR5COR9, -NR9R9, -NR5COR9, -NR5CONR9R9, -NR5CO2R9, -NR5SO2R9 oCy1, donde Cy1 está opcionalmente sustituido por uno o más R8;

cada R8 representa independientemente C1−12alquilo, hidroxiC1−12alquilo, haloC1−12alquilo, C1−12alcoxiC1−12alquilo, halógeno, -CN, -NO2, -COR9, -CO2R9, -CONR9R9, -OR9, -OCOR9, -OCONR9R9, -OCO2R9, -SR9, -SOR9, -SO2R9, -SO2NR9R9, -SO2NR5COR9, -NR9R9, -NR5COR9, -NR5CONR9R9, -NR5CO2R9 o -NR5SO2R9;

cada R9 representa independientemente hidrógeno, C1−12alquilo, haloC1−12alquilo, C1−12alcoxiC1−12alquilo, hidroxiC1−12alquilo o cianoC1−12alquilo; y

cada Cy1 representa independientemente un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros o bicíclico de 6 a 11 miembros que puede ser carbocíclico o heterocíclico en cuyo caso puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, S y O, donde Cy1 puede ser saturado o parcialmente insaturado, y puede estar unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C o N disponible, y donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO o SO2,

con la condición de que los siguientes compuestos están excluidos:

2. Un compuesto según la reivindicación 1 donde X representa O.

3. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones1º2 donde Y representa O.

4. Un compuesto según las reivindicaciones1a3 donde R1 representa C1−12alquilo, C2−12alquenilo, C2−12alquinilo, -SR6, -NR6R6, -NR5COR6, -NR5 (C=O) NR6R6, -NR5 (C=S) NR6R6 o -NR5 (C=NR5) NR6R6, donde C1−12alquilo, C2−12alquenilo y C2−12alquinilo están independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más R7.

5. Un compuesto según la reivindicación 4 donde R1 representa C1−12alquilo, -SR6, -NR6R6, -NR5COR6, -NR5 (C=O) NR6R6, -NR5 (C=S) NR6R6 o -NR5 (C=NR5) NR6R6, donde C1−12alquilo, está opcionalmente sustituido por uno o más R7.

6. Un compuesto según la reivindicación 5 donde R1 representa C1−12alquilo, -SR6 o -NR6R6, donde C1−12alquilo, está opcionalmente sustituido por uno o más R7.

7. Un compuesto según la reivindicación 6 donde R1 representa C1−12alquilo o -NR6R6, donde C1−12alquilo, está opcionalmente sustituido por uno o más R7.

8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 donde R2 representa hidrógeno, C1−12alquilo, -COR6, -CONR6R6 oCy1, donde C1−12alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R7 yCy1 está opcionalmente sustituido por uno o más R8.

9. Un compuesto según la reinvindicación 8 donde R2 representa hidrógeno, C1−12alquilo o Cy1, donde C1−12alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R7 yCy1 está opcionalmente sustituido por uno o más R8.

10. Un compuesto según la reinvindicación 9 donde R2 representa hidrógeno.

11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones1a10donde R3 yR4 independientemente representan hidrógeno o C1−12alquilo, donde C1−12alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R7.

12. Un compuesto según la reivindicación 11 donde R3 yR4 independientemente representan hidrógeno.

13. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones1a12 seleccionado de: (5S, 6S, 7S, 8R, 8aR) -5-Octilamino-6, 7, 8-trihidroxi-2-oxa-3-oxoindolizidina; (5R, 6R, 7S, 8R, 8aR) -5-Octiltio-6, 7, 8-trihidroxi-2-oxa-3-oxoindolizidina; y (5R, 6S, 7R, 8R, 8aR) -5-Octil-6, 7, 8-trihidroxi-2-oxa-3-oxoindolizidina.

14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones1a13ºuna sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

15. Uso de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones1a13ºuna sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por las αglicosidasas.

16. Uso de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de al menos una enfermedad seleccionada de cáncer, infecciones virales, tuberculosis, diabetes y desórdenes de almacenamiento de glicoesfingolípidos.

17. Uso de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 16 donde la enfermedad se selecciona de cáncer; preferiblemente de cáncer de pulmón, páncreas, colon, próstata, piel y mama; y aún más preferiblemente de cáncer de mama.

18. Un proceso de preparación de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, que comprende:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III:

donde A representa un grupo halógeno; Z representa un grupo nucleófilo; y donde X, Y, R1, R2, R3 yR4 tienen el significado descrito anteriormente; o

(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula IV:

donde R1 representa C1−12alquilo, C2−12alquenilo o C2−12alquinilo, donde cada C1−12alquilo, C2−12alquenilo o C2−12alquinilo está independientemente opcionalmente sustituido por uno o más R7; A representa un grupo halógeno; M representa un metal, n representa 1 a 4; y donde X, Y, R2, R3 yR4 tienen el significado descrito anteriormente; o

(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula V con un compuesto de fórmula VI:

donde B representa hidrógeno o -COR6; C representa -NH2, -SH o -CN; R1 representa C1−12alquilo, C2−12alquenilo oC2−12alquinilo, donde cada C1−12alquilo, C2−12alquenilo o C2−12alquinilo está independientemente opcionalmente sustituido por uno o más R7; y donde X, Y, R2, R3 yR4 tienen el significado descrito anteriormente; o

(d) transformar, en una o varias etapas, un compuesto de fórmula I en otro compuesto de fórmula I.