Un compuesto de fórmula (I): **Fórmula**

en la que:

R1 es fenilo o heteroarilo,

donde dicho grupo fenilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo, alcoxi, halo o -CN;

Ra es H o alquilo;

Rb es H o alquilo;

o Ra y Rb junto con el átomo al que están unidos forman un anillo hidrocarbonado saturado o parcialmente saturado de 3 a 8 miembros o forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 4 a 8 miembros que comprende un miembro de anillo seleccionado entre O, N(R3) y S;

R2 es H, alquilo o heterocicloalquilo, donde dicho alquilo puede estar opcionalmente sustituido con halo, alcoxi o heterocicloalquilo;

siempre que R2 se seleccione entre heterocicloalquilo y alquilo sustituido con halo, alcoxi o heterocicloalquilo, cuando R1 es furan-2-ilo o 5-metil-furan-2-ilo, y Ra y Rb son ambos H;

R3 es H o alquilo;

donde:

heteroarilo es un anillo aromático de 5 o 6 miembros, que comprende uno o dos miembros de anillo seleccionados entre N, N(R4), S y O;

alquilo (o el grupo alquilo del grupo alcoxi) es un hidrocarburo saturado lineal o ramificado que contiene hasta 10 átomos de carbono;

heterocicloalquilo es un anillo monocíclico, no aromático unido a C o unido a N de 3 a 10 miembros, donde dicho anillo heterocicloalquilo comprende 1, 2 o 3 miembros de anillo independientemente seleccionados entre N, N(R4), (O)q y O;

R4 es H o alquilo;

q es 0, 1 o 2;

y sus tautómeros, estereoisómeros, sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

Derivados de triazolo [4, 5-D]piramidina y su uso como antagonistas de los receptores de purina.

CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere a composiciones y métodos farmacéuticos, y a métodos para elaborarlos y usarlos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los trastornos del movimiento constituyen un problema de salud grave, especialmente entre personas de edad avanzada. Estos trastornos del movimiento con frecuencia pueden provocar lesiones cerebrales. Los trastornos que implican los ganglios basales que provocan trastornos del movimiento incluyen enfermedad de Parkinson, enfermedad Corea de Huntington y enfermedad de Wilson. Además, a menudo surgen discinesias como secuelas de isquemia cerebral y otros trastornos neurológicos.

Existen cuatro síntomas clásicos de enfermedad de Parkinson: temblores, rigidez, acinesia y cambios posturales. La enfermedad frecuentemente se asocia también con depresión, demencia y deterioro cognitivo general. La enfermedad de Parkinson tiene una prevalencia de 1 por 1.000 de la población total. La incidencia aumenta a 1 por 100 en personas mayores de 60 años. La degeneración de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra y las subsiguientes reducciones en las concentraciones intersticiales de dopamina en el cuerpo estriado son críticas para el desarrollo de la enfermedad de Parkinson. Aproximadamente 80% de las células de la sustancia negra pueden destruirse antes de que aparezcan los síntomas clínicos de la enfermedad de Parkinson.

Algunas estrategias para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson se basan en la terapia de reemplazo de transmisores (ácido L-dihidroxifenilacético (L-DOPA) ) , inhibición de monoamina oxidasa (p. ej., Deprenil™) , agonistas de los receptores de dopamina (p. ej., bromocriptina y apomorfina) y anticolinérgicos (p. ej., benztrofina, orfenadrina) . La terapia de reemplazo de transmisores puede no ofrecer un beneficio clínico sustancial, especialmente después del tratamiento prolongado, cuando aparecen síntomas "intermitentes". Asimismo, dichos tratamientos también se han asociado con movimientos involuntarios de atetosis y corea, náuseas y vómitos. A su vez, las terapias actuales no tratan el trastorno neurodegenerativo subyacente, lo que genera un continuo deterioro cognitivo en los pacientes.

El bloqueo de los receptores de adenosina A2 se ha implicado en el tratamiento de trastornos del movimiento tales como enfermedad de Parkinson, síndrome de las piernas inquietas, mioclono nocturno, y en el tratamiento de isquemia cerebral. Véanse, por ejemplo, los documentos WO 02/055083; Richardson, P. J. et al., Trends Phannacol. Sci. 1997, 18, 338-344; y Gao, Y. and Phillis, J. W., Life Sci. 1994, 55, 61-65, cada uno de los cuales se incorpora por referencia en su totalidad. Los antagonistas de los receptores de adenosina A2A tienen uso potencial en el tratamiento de trastornos del movimiento tales como enfermedad de Parkinson (Mally, J. and Stone, T. W., CNS Drugs, 1998, 10, 311-320, que se incorpora por referencia en su totalidad) .

La adenosina es un purina nucleósido que tiene una amplia diversidad de funciones reguladoras y efectos fisiológicos documentados. Los efectos en el sistema nervioso central (SNC) de este nucleósido endógeno centran particularmente la atención en el descubrimiento de fármacos, debido al potencial terapéutico de los agentes purinérgicos en los trastornos del SNC (Jacobson, K. A. et al., J. Med. Chem 1992, 35, 07-422, y Bhagwhat, S. S.; Williams, M. E. Opin. Ther. Patents 1995, 5, 547-558, cada uno incorporado por referencia en su totalidad) .

Los receptores de adenosina representan una subclase (P1) del grupo de receptores de purina nucléotido y nucleósido conocidos como purinorreceptores. Los subtipos de receptores de adenosina que son principalmente distintos desde el punto de vista farmacológico se conocen como A1, A2A, A2B (de gran afinidad o de poca afinidad) y A3 (Fredholm, B. B., et al., Pharmacol. Rev. 1994, 46, 143-156, que se incorpora por referencia en su totalidad) . Los receptores de adenosina están presentes en el SNC (Fredholm, B. B., News Physiol. Sci., 1995, 10, 122-128, que se incorpora por referencia en su totalidad) .

Los agentes mediados por el receptor P1 pueden ser útiles en el tratamiento de isquemia cerebral o trastornos neurodegenerativos, tales como enfermedad de Parkinson (Jacobson, K. A., Suzuki, F., Drug Dev. Res., 1997, 39, 289-300; Baraldi, P. G. et al., Curr. Med. Chem. 1995, 2, 707-722; y Williams, M. and Bumnstock, G. Purinergic Approaches Exp. Ther. (1997) , 3-26. Editor. Jacobson, Kenneth A.; Jarvis, Michael F. Publisher: Wiley-liss, New York, N.Y., que se incorporan por referencia en su totalidad) .

Se ha especulado que los derivados de xantina tales como la cafeína pueden ofrecer una forma de tratamiento para el trastorno de hiperactividad con déficit de la atención (ADHD) . Una serie de estudios demostraron un efecto beneficioso de la cafeína sobre el control de los síntomas de ADHD (Garfinkel, B. D. et al., Psychiatr y , 1981, 26, 395401, que se incorpora por referencia en su totalidad) . Se cree que el antagonismo de los receptores de adenosina representa la mayoría de los efectos conductuales de la cafeína en seres humanos y, por ende, el bloqueo de los receptores de adenosina A2A puede explicar los efectos observados de la cafeína en paciente que padecen ADHD. Por lo tanto, un antagonista del receptor de adenosina A2A puede ofrecer un tratamiento eficaz de ADHD, pero con efectos colaterales disminuidos.

Los receptores de adenosina pueden desempeñar una función importante en la regulación de patrones del sueño, y de hecho los antagonistas de adenosina tales como la cafeína ejercen potentes efectos estimulantes y pueden utilizarse para prolongar la vigilia (Porkka-Heiskanen, T. et al., Science, 1997, 276, 1265-1268, que se incorpora por referencia en su totalidad) . La regulación del sueño por parte de la adenosina puede mediarse con el receptor de adenosina A2A (Satoh, S., et al., Proc. Natl. Acad. Sci., EE. UU., 1996, 93: 5980-5984, que se incorpora por referencia en su totalidad) . Por lo tanto, un antagonista del receptor de adenosina A2A selectivo puede ser beneficioso para contrarrestar la somnolencia excesiva en trastornos del sueño tales como hipersomnia o narcolepsia.

Los pacientes con depresión mayor demuestran una disminución en la respuesta a la estimulación inducida por agonista de adenosina en plaquetas, lo que indica que la desrregulación de la función del receptor de adenosina A2A puede ocurrir durante la depresión (Berk, M. et al., 2001, Eur. Neuropsycopharmacol. 11, 183-186, que se incorpora por referencia en su totalidad) . Los datos experimentales en modelos animales han demostrado que el bloqueo de la función del receptor de adenosina A2A confiere actividad antidepresora (El Yacoubi, M et al., Br. J. Pharmacol. 2001, 134, 68-77, que se incorpora por referencia en su totalidad) . Por consiguiente, los antagonistas del receptor de adenosina A2A pueden ser útiles en el tratamiento de depresión mayor y otros trastornos afectivos en pacientes.

Se ha revisado la farmacología de los receptores de adenosina A2A (Ongini, E.; Fredholm, B. B. Trends Phannacol. Sci. 1996, 17 (10) , 364-372, que se incorpora por referencia en su totalidad) . Un mecanismo posible en el tratamiento de los trastornos del movimiento con antagonistas de adenosina A2A es que los receptores A2A pueden estar funcionalmente unidos a los receptores de dopamina D2 en el SNC. Véanse, por ejemplo, Ferre, S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, 88, 7238-7241; Puxe, K. et al., Adenosine Adenine Nucleotides Mol. Biol. Integr. Physiol., (Proc. Int. Symp.) , 5th (1995) , 499-507. Editors: Belardinelr, Luiz; Pelleg, Amir. Publisher: Kluwer, Boston, Mass.; y Ferre, S. et al., Trends Neurosci. 1997, 20, 482-487, cada uno incorporado por referencia en su totalidad.

El interés en la función de los receptores de adenosina A2A en el SNC, debido en parte a estudios in vivo que asocian los receptores A2A con catalepsia (Ferre et al., Neurosci. Lett. 1991, 130, 1624; and Mandhane, S. N. et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 328, 135-141, cada uno incorporado por referencia en su totalidad) , ha llevado a investigar agentes que se unen selectivamente a los receptores de adenosina A2A.

Una ventaja de la terapia con el antagonista de adenosina A2A es que el trastorno neurodegenerativo subyacente puede también tratarse. Véase, p. ej., Ongini, E.; Adami, M.; Ferri, C.; Bertorelli, R., Ann. N.Y. Acad. Sci. 1997, 825... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

en la que:

R1 es fenilo o heteroarilo, donde dicho grupo fenilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo, alcoxi, halo o -CN; Ra es H o alquilo; Rb es H o alquilo;

o Ra y Rb junto con el átomo al que están unidos forman un anillo hidrocarbonado saturado o parcialmente saturado de 3 a 8 miembros o forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 4 a 8 miembros que comprende un miembro de anillo seleccionado entre O, N (R3) y S;

R2 es H, alquilo o heterocicloalquilo, donde dicho alquilo puede estar opcionalmente sustituido con halo, alcoxi o heterocicloalquilo; 15 siempre que R2 se seleccione entre heterocicloalquilo y alquilo sustituido con halo, alcoxi o heterocicloalquilo, cuando R1 es furan-2-ilo o 5-metil-furan-2-ilo, y Ra y Rb son ambos H; R3 es H o alquilo; donde: heteroarilo es un anillo aromático de 5 o 6 miembros, que comprende uno o dos miembros de anillo seleccionados entre N, N (R4) , S y O; alquilo (o el grupo alquilo del grupo alcoxi) es un hidrocarburo saturado lineal o ramificado que contiene hasta 10 átomos de carbono;

heterocicloalquilo es un anillo monocíclico, no aromático unido a C o unido a N de 3 a 10 miembros, donde dicho anillo heterocicloalquilo comprende 1, 2 o 3 miembros de anillo independientemente seleccionados entre N, N (R4) , 25 S (O) q y O; R4 es H o alquilo; q es 0, 1 o 2; y sus tautómeros, estereoisómeros, sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona entre fenilo, 2-furanilo, 2-pirrolilo, 2-imidazoílo, 30 2-oxazolilo y 2-tiazolilo, donde cada uno puede estar opcionalmente sustituido con alquilo o alcoxi.

3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es 5-metil-furan-2-ilo.

4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Ra y Rb, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo tetrahidropirilo, un anillo ciclobutilo, un anillo ciclopentilo o un anillo ciclohexilo.

5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Ra y Rb se seleccionan 35 independientemente entre H y alquilo (C1-C6) .

6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R2 se selecciona entre H, alquilo (C1-C4) y tetrahidrofuranilo,

donde dicho alquilo (C1-C4) puede estar opcionalmente sustituido con fluoro, alcoxi (C1-C3) y tetrahidrofuranilo.

7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1a 5, en el que R2 se selecciona entre H y tetrahidrofurilo.

8. El compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre: 7- (5-metilruran-2-il) -3- (6-[2-isopropiloxietiloxi]oximetilpirid-2-ilmetil) -3H-[1, 2, 3]triazolo[4, 5-d]pirimidin-5-amina; 7- (5-metilfuran-2-il) -3- (6-[1-hidroxi-1-metiletil]pirid-2-ilmetil) -3H-[1, 2, 3]triazolo[4, 5-d]pirimidin-5-amina; 7- (5-metilfuran-2-il) -3- (6-[1-hidroxi-1-ciclopentil]pirid-2-ilmetil) -3H-[1, 2, 3] triazolo[4, 5- d]pirimidin-5-amina; 7- (5-metilfuran-2-il) -3- (6-[4-hidroxitetrahidropiran-4-il]pirid-2-ilmetil) -3H-[1, 2, 3]triazolo[4, 5-d]pirimidin-5-amina; S-7-fenil-3- (6-[tetrahidrofuran-3-il]oximetilpirid-2-ilmetil) -3H-[1, 2, 3]triazolo[4, 5-d]pirimidin-5-amina; 7-fenil-3- (6-[1-hidroxi-1-metiletil]pirid-2-ilmetil) -3H-[1, 2, 3]triazolo[4, 5-d]pirimidin-5-amina; 7-fenil-3- (6-[1-hidroxi-1-ciclopentil]pirid-2-ilmetil) -3H-[1, 2, 3]triazolo[4, 5-d]pirimidin-5-amina; 7-fenil-3- (6-[1-hidroxiciclobutil]pirid-2-ilmetil) -3H-[1, 2, 3]triazolo[4, 5-d]pirimidin-5-amina; 7-fenil-3- (6-[metoximetil]pirid-2-ilmetil) -3H-[1, 2, 3]triazolo[4, 5-d]pirimidin-5-amina; S-7- (3-metoxifenil) -3- (6-[tetrahidrofuran-3-il]oximetilpirid-2-ilmetil) -3H-[1, 2, 3]triazolo[4, 5-d]pirimidin-5-amina; S-7- (5-metilfuran-2-il) -3- (6-[tetrahidrofuran-3-il]oximetilpirid-2-ilmetil) -3H-[1, 2, 3]triazolo[4, 5-d]pirimidin-5-amina; 7- (3-metoxifenil) - 3- (6-[1- hidroxi-1-ciclopentil] pirid- 2-ilmetil) .

3. [1, 2, 3] triazolo [4, 5- d] pirimidin- 5-amina; 7- (3-metoxifenil) -3- (6-[4-hidroxitetrahidropiran-4-il]pirid-2-ilmetil) -3H-[1, 2, 3]triazolo[4, 5-d]pirimidin-5-amina; 7- (3-metoxifenil) -3- (6-[1-hidroxiciclobutil]pirid-2-ilmetil) -3H-[1, 2, 3]triazolo[4, 5-d]pirimidin-5-amina; 7- (3-metoxifenil) -3- (6-[metoximetil]pirid-2-ilmetil) -3H-[1, 2, 3]triazolo[4, 5-d]pirimidin-5-amina; 7- (5-metilfuran-2-il) - 3- (6-[1-hidroxi-1-ciclohexil] pirid-2-ilmetil) -3H-[1, 2, 3]triazolo [4, 5- d]pirimidin-5-amina; S-7- (3-cianofenil) -3- (6-[tetrahidrofuran-3-il]oximetilpirid-2-ilmetil) -3H-[1, 2, 3]triazolo[4, 5-d]pirimidin-5-amina; 7- (3-cianofenil) -3- (6-[1-hidroxi-1-metiletil]pirid-2-ilmetil) -3H-[1, 2, 3]triazolo[4, 5-d]pirimidin-5-amina; 7- (3-cianofenil) -3- (6-[4-hidroxitetrahidropiran-4-il]pirid-2-ilmetil) -3H-[1, 2, 3]biazolo[4, 5-d]pirimidin-5-amina; 7- (3-cianofenil) -3- (6-[1-hidroxiciclobutil]pirid-2-ilmetil) -3H-[1, 2, 3]triazolo[4, 5-d]pirimidin-5-amina; 7- (3-metoxifenil) - 3- (6-[1-hidroxi- 1-metiletil]pirid-2-ilmetil) -3H-[1, 2, 3] triazolo [4, 5- d] pirimidin-5-amina; 7- (3-cianofenil) -3- (6-[metoximetil]pirid-2-ilmetil) -3H-[1, 2, 3]triazolo[4, 5-d]pirimidin-5-amina; S-7- (4-metiltiazol-2-il) -3- (6-[tetrahidrofuran-3-il]oximetilpirid-2-ilmetil) -3H-[1, 2, 3]triazolo[4, 5-d]pirimidin-5-amina; 7- (4-metiltiazol-2-il) -3- (6-[1-hidroxi-1-ciclopentil]pirid-2-ilmetil) -3H-[1, 2, 3]triazolo[4, 5-d]pirimidin-5-amina; 7- (4-metiltiazol-2-il) -3- (6-[4-hidroxitetrahidropiran-4-il]pirid-2-ilmetil) -3H-[1, 2, 3]triazolo[4, 5-d]pirimidin-5-amina; 7- (5-metilfuran-2-il) -3- (6-[1-hidroxiciclobutil]pirid-2-ilmetil) -3H-[1, 2, 3]triazolo[4, 5-d]pirimidin-5-amina; 7- (4-metiltiazol-2-il) -3- (6-[1-hidroxiciclobutil] pirid-2-ilmetil) .

3. [1, 2, 3] triazolo [4, 5- d] pirimidin-5-amina; 7- (4-metiltiazol-2-il) -3- (6-[metoximetil]pirid-2-ilmetil) -3H-[1, 2, 3]triazolo[4, 5-d]pirimidin-5-amina; 7- (5-metilfuran-2-il) -3- (6-[difluorometiloximetil]-pirid-2-ilmetil) -3H-[1, 2, 3] triazolo[4, 5-d]pirimidin-5-amina; 7-fenil-3- (6-[4-hidroxitetrahidropiran-4-il]pirid-2-ilmetil) -3H-[1, 2, 3]triazolo[4, 5-d]pirimidin-5-amina; 7- (5-metilfuran- 2-il) - 3- (6-[2-etoxietoximetil] pirid-2-ilmetil) -3H-[1, 2, 3] triazolo [4, 5- d] pirimidin-5-amina; 7- (5-metilfuran-2-il) -3- (6-[tetrahidrofuran-2-ilmetil]oximetilpirid-2-ilmetil) -3H-[1, 2, 3]triazolo [4, 5-d]pirimidin-5-amina;

7- (5-metilfuran-2-il) -3- (6-[tetrahidrofuran-3-ilmetil]oximetilpirid-2-ilmetil) -3H-[1, 2, 3]triazolo [4, 5-d]pirimidin-5-amina; 7- (5-metilfuran-2-il) -3- (6-[1-metoxi-1-metiletil]oximetilpirid-2-ilmetil) -3H-[1, 2, 3]triazolo[4, 5-d]pirimidin-5-amina; 7- (3-cianofenil) -3- (6-[1-hidroxi-1-ciclopentil]pirid-2-ilmetil) -3H-[1, 2, 3]triazolo[4, 5-d]pirimidin-5-amina; 7- (5-metilfuran-2-il) -3- (6-[2, 2, 2-trifluoroetil]oximetilpirid-2-ilmetil) -3H-[1, 2, 3]triazolo[4, 5-d]pirimidin-5-amina; S-7- (tiazol-2-il) -3- (6-[tetrahidrofuran-3-il]oximetilpirid-2-ilmetil) -3H-[1, 2, 3]triazolo[4, 5-d]pirimidin-5-amina; 7- (4-metiltiazol-2-il) -3- (6-[1-hidroxi-1-metiletil]pirid-2-ilmetil) -3H-[1, 2, 3]triazolo[4, 5-d]pirimidin-5-amina; y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

9. El compuesto según la reivindicación 1, que es S-7- (5-metilfuran-2-il) -3- (6-[tetrahidrofuran-3-il]oximetilpirid-2ilmetil) -3H-[1, 2, 3]triazolo[4, 5-d]pirimidin-5-amina o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable.

10. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable.

11. Un compuesto según una cualquiera de la reivindicaciones 1-9, o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, para uso en un método para tratar un trastorno tratable mediante el bloqueo de los receptores de purina, donde dicho método comprende administrar una dosis eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, a un sujeto que lo necesita.

12. El compuesto según la reivindicación 11, en el que los receptores de purina son los receptores de adenosina A2A.

13. El compuesto según la reivindicación 11, en el que el trastorno es un trastorno del movimiento seleccionado entre la enfermedad de Parkinson, síndrome de las piernas inquietas, mioclono nocturno, parkinsonismo inducido por fármacos, parkinsonismo post-encefalítico, parkinsonismo inducido por intoxicación o enfermedad de Parkinson post-traumática, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Huntington, atrofia sistémica múltiple, degeneración corticobasal, enfermedad de Wilson, enfermedad de Hallerrorden-Spatz, atrofia palidal progresiva, distonia-parkinsonismo sensible a Dopa y espasticidad u otros trastornos de los ganglios basales que producen discinesias.

14. El compuesto según la reivindicación 13, en el que el trastorno del movimiento es la enfermedad de Parkinson.

15. El compuesto según la reivindicación 13, en el que el tratamiento comprende además administrar al sujeto un fármaco adicional útil en el tratamiento de los trastornos del movimiento.

16. El compuesto según la reivindicación 15, en el que el fármaco adicional útil en el tratamiento de los trastornos del movimiento es un fármaco útil en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

17. El compuesto según la reivindicación 16, en el que el fármaco adicional es L-DOPA o un agonista de dopamina.

18. El compuesto según la reivindicación 11, en el que el trastorno es depresión, deterioro cognitivo o de la memoria, dolor agudo o crónico, ADHD o narcolepsia.

19. El compuesto según la reivindicación 18, en el que el trastorno de deterioro cognitivo o de la memoria es la enfermedad de Alzheimer.