Derivados de purina como agonistas del receptor de la adenosina A2A.
Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**
en el que:
R1 representa metilo o etilo;
R2 representa un grupo seleccionado entre la lista que consiste en:**Fórmula**
R3 representa un grupo seleccionado entre la lista que consiste en:**Fórmula**
en los que R4 representa un grupo seleccionado entre la lista que consiste en:**Fórmula**
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/007078.
Solicitante: GLAXO GROUP LIMITED.
Nacionalidad solicitante: Reino Unido.
Dirección: GLAXO WELLCOME HOUSE, BERKELEY AVENUE GREENFORD, MIDDLESEX UB6 0NN REINO UNIDO.
Inventor/es: COUSINS, RICHARD PETER CHARLES, ALLEN, DAVID GEORGE, BARKER, MICHAEL, DAVID.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/70 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Hidratos de carbono; Azúcares; Sus derivados (sorbitol A61K 31/047).
- A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
- C07H19/16 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › C07H 19/00 Compuestos que contienen un heterociclo que comparten un heteroátomo del ciclo con un radical sacárido; Nucleósidos; Mononucleótidos; Sus anhidro-derivados. › Radicales de purina.
PDF original: ES-2387404_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Derivados de purina como agonistas del receptor de la adenosina A2A.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos químicos, procedimientos para su preparación, formulaciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia.
La inflamación es una primera respuesta a la lesión del tejido o la invasión microbiana y se caracteriza por la adhesióna de leucocitos al endotelio, diapédesis y activación dentro del tejido. La activación de leucocitos puede ser el resultado de la generación de especies de oxígeno tóxicas (tal como el anión superóxido) , y de la liberación de productos de gránulos (tales como peroxidasas y proteasas) . Los leucocitos en circulación incluyen neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monocitos y linfocitos. Las diferentes formas de inflamación implican diferentes tipos de infiltración de leucocitos, estando el perfil particular regulado por el perfil de la molécula de adhesión, citocina y expresión del factor quimiotáctico dentro del tejido.
La función primaria de los leucocitos es defender al huésped de organismos que le invadan tales como bacterias y parásitos. Una vez que el tejido está lesionado o infectado, se producen una serie de sucesos que causan el reclutamiento local de leucocitos procedentes de la circulación dentro del tejido afectado. El reclutamiento de leucocitos está controlado para permitir la destrucción de manera ordenada y la fagocitosis de células extrañas o muertas, seguido de la reparación del tejido y resolución del infiltrado inflamatorio. Sin embargo, en estados inflamatorios crónicos, el reclutamiento es frecuentemente inapropiado, la resolución no está adecuadamente controlada y la reacción inflamatoria causa la destrucción del tejido.
Existe la evidencia procedente de estudios tanto in vitro como in vivo que sugiere que los compuestos que activan el receptor de la adenosina A2A tendrán acciones anti-inflamatorias. El tema ha sido revisado por Cronstein (Cronstein BN, J. Appl. Physiol., vol. 76, págs. 5-13, (1994) ) y Jacobson (Jacobson KA y Gao Z-A, Nature Reviews Drug Discover y , vol. 5, págs. 247-264, (2006) ) . Los estudios sobre neutrófilos aislados muestran una inhibición mediada por el receptor A2 de la generación de superóxido, desgranulación, agregación y adherencia (Cronstein BN, Kramer SB, Weissmann G, Hirschhorn R, Trans. Assoc. Am. Physicians, vol. 96, págs. 384-291, (1983) ; Cronstein BN, Kramer SB, Rosenstein ED, Weissmann G, Hirschhorn R, Ann N.Y. Acad. Sci., vol. 451, págs. 291-301, (1985) ; Burkey TH, Webster RO, Biochem. Biophys. Acta, vol. 1175, págs. 312-318, (1993) ; Richter J, J. Leukocyte Biol., vol. 51, págs. 270-275, (1992) ; Skubitz KM, Wickman NW, Hammerschmidt DE, Blood, vol. 72, págs. 29-33, (1988) ) . Cuando se han usado los agentes selectivos para el receptor A2A sobre el receptor A2B (por ejemplo, CGS21680) , el perfil de inhibición parece ser consistente con una acción sobre el suptipo de receptor A2A (Dianzani C, Brunelleschi S, Viano I, Fantozzi R, Eur. J. Pharmacol. vol. 263, págs. 223-226, (1994) ) . Los agonistas de la adenosina pueden igualmente atenuar la regulación de otras clases de leucocitos (Elliot KRF, Leonard EJ, FEBS Letters, vol. 254, págs. 94-98, (1989) ; Peachell PT, Lichstenstein LM, Schleimer RP, Biochem. Pharmacol., vol. 38, págs. 1717-1725, (1989) ) . Los estudios sobre animales enteros han mostrados los efectos anti-inflamatorios del metotrexato para mediar a través de la adenosina y la activación del receptor A2 (Asako H, Wolf RE, Granger DN, Gastroenterology, vol. 104, págs. 31-37, (1993) ; Cronstein BN, Naime D, Ostad E, J. Clin. Invest., vol. 92, págs. 2675-2682, (1993) ; Cronstein BN, Naime D, Ostad E, Adv. Exp. Med. Biol., vol. 370, págs. 411-416, (1994) ) . El agonista A2A selectivo, CGS-21680, ha mostrado actividad anti-inflamatoria en ratas en inflamación pulmonar inducida mediante exposición a alérgenos y se bloquea mediante pre-tratamiento con antagonista del receptor A2A selectivo ZM241385 (Fozard, John R; Ellis, Karen M; Villela Dantas, Maria F; Tigani, Bruno; Mazzoni, Lazzaro, European Journal of Pharmacology, vol. 438, (No. 3) , págs. 183-188, (2002) ) . La propia adenosina y los compuestos que elevan los niveles circulantes de adenosina, muestran igualmente efectos anti-inflamatorios in vivo (Green PG, Bausbaum Al, Helms C, Levine JD, Proc. Natl. Acad. Sci., vol. 88, págs. 4162-4165, (1991) ; Rosengren S, Bong GW, Firestein GS, J. Immunol., vol. 154, págs. 5444-5451, (1995) ) . Además de niveles elevados de adenosina circulante en el hombre (como un resultado de la deficiencia en adenosina desaminasa) , se produce inmunosupresión (Hirschorn R, Pediatr. Res., vol. 33, págs. S35-41, (1993) ) y se ha informado por Ohta del papel crucial que los receptores A2A juegan en la limitación y terminación de la inflamación (Ohta, A y Sitkovsky, M, Nature, vol. 414, págs. 919-920, (2001) ; Sitkovsky, MY y Ohta, A, Trends in Immunology, vol. 26, págs. 299-304, (2005) ) .
La Patente WO 99/67265 divulga derivados de 2- (purin-9-il) tetrahidrofuran-3, 4-diol, los cuales son agonistas del receptor de adenosina 2a y, por tanto, pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
Los autores de la presente invención han encontrado ahora nuevos compuestos que inhiben el reclutamiento y la activación de leucocitos y que son potentes agonistas del receptor de adenosina 2A (denominado en adelante en la presente invención como A2A) . En consecuencia, los compuestos son de beneficio terapéutico potencial en proporcionar protección frente al daño de tejidos inducido por leucocitos en enfermedades en las cuales los leucocitos están implicados en el sitio de inflamación. Los compuestos de la invención pueden igualmente representar una alternativa más segura a los corticosteroides en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, cuyos usos pueden estar limitados por sus perfiles de efectos secundarios.
Además, los compuestos de la invención pueden mostrar un perfil mejorado sobre los agonistas selectivos de A2A conocidos dado que pueden poseer una o más de las propiedades siguientes:
(I) aproximadamente 100 veces más selectivo para el A2A sobre el receptor A3 humano;
(II) aproximadamente 100 veces más selectivo para el A2A sobre el receptor A2B humano;
(III) aproximadamente 100 veces más selectivo para el A2A sobre el receptor A1 humano;
(IV) más de aproximadamente 90% de unión a la albúmina de suero humano; y
(V) efectos cardiovasculares menos pronunciados, en particular taquicardia reducida.
Este perfil puede considerarse beneficioso puesto que los receptores A3 se encuentran igualmente sobre leucocitos (por ejemplo, eosinófilos) y otras células inflamatorias (por ejemplo, mastocitos) y la activación de estos receptores puede tener efectos pro-inflamatorios (KohnoY, Xiao-duo J, Mawhorter SD, Koshiba M, Jacobson KA, Blood, vol. 88, págs. 3569-3574, (1996) ; Van Schaick EA, Jacobson KA, Kim HO, Ijzerman AP, Danhof M, Eur. J. Pharmacol., vol. 10 308, págs. 311-314, (1996) ) . Se ha considerado incluso que los efectos broncoconstrictores de la adenosina en asmáticos puede estar mediada a través del receptor de la adenosina A3 (Kohno Y, Xiao-duo J, Mawhorter SD, Koshiba M, Jacobson KA, Blood, vol. 88, págs. 3569-3574, (1996) ) . Los receptores A2B se han encontrado igualmente sobre mastocitos y, por ello, pueden estar implicados en la activación de mastocitos. Los receptores A1 tienen una amplia distribución en el tejido y pueden encontrarse, inter alia, sobre adipiocitos, músculo liso respiratorio, neutrófi
los, riñón, hipocampo y córtex. La activación del receptor A1 puede, en consecuencia, causar lipólisis disminuida, diuresis y activación del CNS (Fozard JR, McCarthy C, Current Opinion in Investigational Drugs, vol. 3, págs. 68-77, (2002) . Un compuesto que muestra más de aproximadamente 90% de unión a la albúmina de suero humano puede esperarse que tenga una fracción libre reducida en la sangre entera.
Por ello, de acuerdo con la invención, los autores de la presente invención proporcionan compuestos de fórmula (I) :
en la que: R1 representa metilo o etilo; R2 representa un grupo seleccionado entre la lista que consiste en:
R3 representa un grupo seleccionado entre la lista que consiste en: en la que R4 representa un grupo seleccionado entre la lista que consiste en:
R5 representa hidrógeno, alquilo de C1-4, alquilarilo de C1-4, alquilheteroarilo... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (I) :
en el que: R1 representa metilo o etilo; R2 representa un grupo seleccionado entre la lista que consiste en:
R3 representa un grupo seleccionado entre la lista que consiste en:
en los que R4 representa un grupo seleccionado entre la lista que consiste en:
R5 representa hidrógeno, alquilo de C1-4, alquilarilo de C1-4, alquilheteroarilo de C1-4 o hidroxialquilo de C1-4; R6 y R7 independientemente representan hidrógeno, metilo o fenilo;
y sales y solvatos de los mismos.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 representa etilo.
3. Un compuesto de acuerdo o bien con la reivindicación 1 o bien con la reivindicación 2, en el que R2 representa un grupo (i) , (ii) , (iii) o (iv) .
4. Un compuesto de acuerdo o bien con la reivindicación 3, en el que R2 representa un grupo (ii) .
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R2 representa un grupo (iv) .
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R3 representa un grupo (a) .
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R3 representa un grupo (b) .
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R5 representa H.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R4 representa un grupo (i) , (ii) , (iii) , (iv) o (v) .
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que R4 representa un grupo (ii) .
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que R4 representa un grupo (iv) .
12. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es:
(2R, 3S, 4R, 5R) -2- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -5-[2-{[2- (1H-imidazol-4-il) etil]amino}-6- ({trans-4-[ (2-{[2- (1H-imidazol4-il) etil]amino) -1H-purin-6-il) amino]ciclohexil}amino) -9H-purin-9-il]tetrahidro-3, 4-furandiol;
(2R, 3S, 4R, 5R) -2- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -5-[2-{[2- (1-metil-1H-imidazol-4-il) etil]amino}-6- ({trans-4-[ (2-{[2- (1metil-1H-imidazol-4-il) etil]amino) -1H-purin-6-il) amino]ciclohexil}amino) -9H-purin-9-il]tetrahidro-3, 4-furandiol;
(2R, 3S, 4R, 5R) -2- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -5-[2-{[2- (5-metil-1H-imidazol-4-il) etil]amino}-6- ({trans-4-[ (2-{[2- (5metil-1H-imidazol-4-il) etil]amino) -1H-purin-6-il) amino]ciclohexil}amino) -9H-purin-9-il]tetrahidro-3, 4-furandiol;
(2R, 3S, 4R, 5R) -2- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -5-[2-{[4- (1-pirrolidinil) butil]amino}-6- ({trans-4-[ (2-{[4- (1pirrolidinil) butil]amino) -1H-purin-6-il) amino]ciclohexil}amino) -9H-purin-9-il]tetrahidro-3, 4-furandiol;
(2R, 3S, 4R, 5R) -2- (2-[ (trans-4-aminociclohexil) amino]-6- ({trans-4-[ (2-{[trans-4-[ (2-{[4- (1pirrolidinil) butil]amino) -1H-purin-6-il) amino]ciclohexil}amino) -9H-purin-9-il]tetrahidro-3, 4-furandiol;
(2R, 3S, 4R, 5R) -2- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -5-[2-{[2- (1H-imidazol-4-il) etil]amino]-6- ({trans-4-[ (2-{[2-1H-imidazol4-il) etil]amino]-4-pirimidinil) amino]ciclohexil) amino) -9H-purin-9-il]tetrahidro-3, 4-furandiol;
(2R, 3S, 4R, 5R) -2- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -5-[2-{[2- (1-metil-1H-imidazol-4-il) etil]amino]-6- ({trans-4-[ (2-{[2- (1metil-1H-imidazol-4-il) etil]amino]-4-pirimidinil) amino]ciclohexil) amino) -9H-purin-9-il]tetrahidro-3, 4-furandiol;
(2R, 3S, 4R, 5R) -2- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -5-[2-{[2- (5-metil-1H-imidazol-4-il) etil]amino]-6- ({trans-4-[ (2-{[2- (5metil-1H-imidazol-4-il) etil]amino]-4-pirimidinil) amino]ciclohexil) amino) -9H-purin-9-il]tetrahidro-3, 4-furandiol; (2R, 3S, 4R, 5R) -2- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -5-[2-{[4- (1-pirrolidinil) butil]amino]-6- ({trans-4-[ (2-{[4- (1pirrolidinil) butil]amino]-4-pirimidinil) amino]ciclohexil) amino) -9H-purin-9-il]tetrahidro-3, 4-furandiol;
(2R, 3R, 4S, 5R) -2-[ (trans-4-aminociclohexil) amino]-6- ({trans-4-[ (2-[ (trans-4-aminociclohexil) amino]-4pirimidinil) amino]ciclohexil) amino) -9H-purin-9-il) -5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) tetrahidro-3, 4-furandiol;
o una sal o solvato de uno cualquiera de ellos.
13. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es:
(2R, 3S, 4R, 5R) -2- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -5-[2-{[2- (1-metil-1H-imidazol-4-il) etil]amino]-6- ({trans-4-[ (2-{[2- (1metil-1H-imidazol-4-il) etil]amino]-1H-purin-6-il) amino]ciclohexil}amino) -9H-purin-9-il]tetrahidro-3, 4-furandiol;
(2R, 3S, 4R, 5R) -2- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -5-[2-{[4- (1-pirrolidinil) butil]amino]-6- ({trans-4-[ (2-{[4- (110 pirrolidinil) butil]amino}-1H-purin-6-il) amino]ciclohexil}amino) -9H-purin-9-il]tetrahidro-3, 4-furandiol;
(2R, 3S, 4R, 5R) -2- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -5-[2-{[2- (1-metil-1H-imidazol-4-il) etil]amino]-6- ({trans-4-
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