Derivados de benzacepina útiles como antagonistas de la vasopresina.

Compuesto de benzacepina representado por la fórmula general (1):

**Fórmula**

en la que R1 es:

un residuo péptido protegido opcionalmente con uno o más grupos protectores;

o una sal del mismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2008/062033.

Solicitante: OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD..

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 9, KANDA-TSUKASA-MACHI 2-CHOME CHIYODA-KU TOKYO 101-8535 JAPON.

Inventor/es: TOMOHIRA, YUSO, YAMADA, KEIGO, KONDO, KAZUMI, MIYAMURA,Shin, MATSUDA,Takakuni, MENJO,Yasuhiro, TOMOYASU,Takahiro, KATO,Yusuke.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/55 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con siete eslabones, p. ej. azelastina, pentilentetrazol.
  • A61P7/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular.
  • A61P9/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
  • C07D223/16 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 223/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de siete miembros que tienen un átomo nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › Benzacepinas; Benzacepinas hidrogenadas.
  • C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

PDF original: ES-2380085_T3.pdf

 

Derivados de benzacepina útiles como antagonistas de la vasopresina.

Fragmento de la descripción:

Derivados de benzacepina útiles como antagonistas de la vasopresina. 5 La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de benzacepina y a una preparación farmacéutica.

Antecedentes de la técnica

El tolvaptán, representado por la fórmula (2) a continuación, es un compuesto conocido y se da a conocer en, por 10 ejemplo, la patente US nº 5.258.510 (Ejemplo nº 1.199) .

Es conocido que el tolvaptán resulta útil como antagonista de la vasopresina, presentando una eficacia acuarética (Circulation 107:2690-2696, 2003) . Sin embargo, debido a su baja solubilidad en agua, el tolvaptán adolece de problemas debido a que resulta pobremente absorbido por el tracto gastrointestinal y sus formas de dosificación y vías de administración son limitadas. Desde el punto de vista del tratamiento médico, se desea el desarrollo de un nuevo fármaco que pueda mantener durante un periodo de tiempo prolongado el nivel en sangre de tolvaptán, permitiendo producir los efectos farmacéuticos deseados.

Además, la patente US nº 5.622.947 A también describe antagonistas de la vasopresina que contienen, como principio activo, un compuesto benzoheterocíclico.

Exposición de la invención

Un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar un nuevo compuesto de benzacepina que presente unas propiedades excelentes, tales como el mantenimiento del nivel en sangre de tolvaptán, durante un periodo de tiempo prolongado, permitiendo proporcionar los efectos farmacéuticos deseados.

Se han llevado a cabo investigaciones exhausitvas para superar el problema mencionado anteriormente y a partir de las mismas se ha descubierto que los compuestos de benzacepina representados por la fórmula general (1) presentan excelentes propiedades, tales como el mantenimiento de efectos farmacéuticos del principio activo tolvaptán durante un periodo de tiempo prolongado en el cuerpo. La presente invención se ha llevado a cabo basándose en los resultados mencionados anteriormente.

La presente invención proporciona los compuestos de benzacepina siguientes, y preparaciones farmacéuticas que contienen los compuestos mostrados en los ítems 1 a 3, a continuación.

Ítem 1. Compuesto de benzacepina representado por la fórmula general (1) . 40

en la que R1 es un residuo péptido opcionalmente protegido con uno o más grupos protectores, 45 o una sal del mismo.

Ítem 2. Compuesto según el ítem 1, en el que, en la fórmula (1) , R1 es un residuo péptido seleccionado de entre el grupo que consiste de: sarcosil-glicilo, glicil-glicilo, glicil-sarcosilo, glicil-alanilo, alanil-glicilo, sarcosil-sarcosilo, glicilfenilalanilo, fenilalanil-glicilo, fenilalanil-fenilalanilo, glicil-glicil-glicilo, N, N-dimetilglicil-glicilo, N-metil-N-etilglicil-glicilo, 50 sarcosil-glicil-glicilo y N, N-dimetilglicil-glicil-glicilo, cada uno de los cuales se protege opcionalmente con uno o más grupos protectores, o una sal del mismo.

Ítem 3. Compuesto según el ítem 2, en el que, en la fórmula (1) , R2 es un residuo péptido seleccionado de entre el grupo que consiste de: sarcosil-glicilo, glicil-glicilo, glicil-sarcosilo, glicil-alanilo, alanil-glicilo, glicil-fenilalanilo, fenilalanil-glicilo, fenilalanil-fenilalanilo, glicil-glicil-glicilo, N, N-dimetilglicil-glicilo, N-metil-N-etilglicil-glicilo y N, Ndimetilglicil-glicil-glicilo, cada uno de los cuales se protege opcionalmente con uno o más grupos protectores, o una sal del mismo.

Ítem 4. Preparación farmacéutica que comprende el compuesto de benzacepina según el ítem 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente y/o portador farmacológicamente aceptable.

Ítem 5. Preparación farmacéutica según el ítem 4 que se utiliza como vasodilatador, fármaco hipotensor, agente 15 acuarético o inhibidor de la agregación plaquetaria.

A continuación se proporcionan unos ejemplos específicos de grupos de fórmula general (1) .

En la presente memoria, el término "inferior" se refiere a "C1-6", a menos que se indique lo contrario.

Los ejemplos residuos péptido incluyen residuos péptido tales como sarcosil-glicilo, glicil-glicilo, glicil-sarcosilo, sarcosil-sarcosilo, alanil-glicilo, fenilalanil-glicilo, fenilalanil-fenilalanilo, glicil-glicil-glicilo, N-etilglicil-glicilo, Npropilglicil-glicilo, N, N-dimetilglicil-glicilo, N, N-dietilglicil-glicilo, N-metil-N-etilglicil-glicilo, sarcosil-glicil-glicilo, Netilglicil-glicil-glicilo y N, N-dimetilglicil-glicil-glicilo.

Los ejemplos de grupos protectores para los péptidos incluyen los utilizados habitualmente para proteger grupos amino de aminoácidos o péptidos, tales como terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, fluorenilmetoxicarbonilo y acetilo.

Los compuestos de benzacepina representados por la fórmula general (1) pueden prepararse mediante diversos métodos; por ejemplo, mediante los procedimientos según los Esquemas de reacción siguientes.

Los compuestos de benzacepina representados por la fórmula general (1) o sales de los mismos pueden prepararse a partir de tolvaptán de fórmula (2) según el Esquema de reacción 1, 2 ó 3. 35 Esquema de reacción 1

en el que R1 es un grupo formado mediante eliminación de un grupo carbonilo (grupo CO) de un residuo péptido opcionalmente protegido con uno o más grupos protectores (por ejemplo (S) -2-amino-propanamidometilo para alanilglicilo, 2- (metilamino) acetamido-metilo para sarcosil-glicilo, (S) -2-amino-3-fenilpropanamidometilo para fenilalanilglicilo, (2-aminoacetamido) acetamidometilo para glicil-glicil-glicilo, [2- (metilamino) acetamido]acetamidometilo para sarcosil-glicil-glicilo, o similares) .

45 Según el procedimiento mostrado en el Esquema de reacción 1, el compuesto (1a) se prepara haciendo reaccionar el compuesto (2) con un anhídrido ácido (3) en presencia o ausencia de un compuesto básico en un solvente adecuado.

50 La cantidad de anhídrido ácido (3) habitualmente es de entre aproximadamente 1 mol y un amplio exceso, y preferentemente de entre 1 y aproximadamente 10 moles, por cada mol de compuesto (2) .

El solvente puede ser cualquier solvente conocido que no afecte adversamente a la reacción. Los ejemplos de dichos solventes incluyen éteres, tales como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, monoglima y diglima; 55 hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo, 1, 2-dicloroetano y tetracloruro de carbono; ésteres, tales como acetato de etilo; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno; solventes polares apróticos, tales como acetonitrilo, dimetilformamida (DMF) , dimetilsulfóxido (DMSO) y N-metilpirrolidona (NMP) y solventes mixtos de los mismos.

Los ejemplos de compuestos básicos incluyen trietilamina, piridina y similares. La cantidad de compuesto básico habitualmente es de por lo menos aproximadamente 1 mol, y preferentemente de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 moles por cada mol de compuesto (2) . Dicho compuesto básico también puede utilizarse a modo de solvente.

En caso de hallarse presente un catalizador, tal como 4-dimetilaminopiridina, en el sistema de reacción en la 10 reacción mencionada anteriormente la reacción puede resultar estimulada.

La temperatura de reacción de la reacción mencionada anteriormente habitualmente es de entre la temperatura ambiente y 150º C, y preferentemente de entre la temperatura ambiente y 100º C. El tiempo de reacción habitualmente es de entre 15 minutos y 24 horas, preferentemente de entre 30 minutos y 6 horas, y más preferentemente de entre 1 y 3 horas.

Esquema de reacción 2

en el que R es tal como se ha definido anteriormente y X1 es un átomo de halógeno.

Según el procedimiento mostrado en el Esquema de reacción 2, el compuesto (2) se hace reaccionar con un haluro de ácido (4) en presencia de un compuesto básico en un solvente adecuado con el fin de preparar compuesto (1a) .

La cantidad de haluro de ácido (4) habitualmente es de entre aproximadamente 1 mol y un amplio exceso, y preferentemente de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 moles, por cada mol de compuesto (2) .

El solvente puede ser cualquier solvente conocido que no afecte adversamente a la reacción. Los ejemplos de estos solventes incluyen éteres, tales como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, monoglima y diglima; hidrocarburos... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de benzacepina representado por la fórmula general (1) :

en la que R1 es:

un residuo péptido protegido opcionalmente con uno o más grupos protectores; 10

o una sal del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que, en la fórmula (1) , R1 es un residuo péptido seleccionado de entre el grupo constituido por sarcosil-glicilo, glicil-glicilo, glicil-sarcosilo, glicil-alanilo, alanil-glicilo, sarcosil-sarcosilo, glicil-fenilalanilo, fenilalanil-glicilo, fenilalanil-fenilalanilo, glicil-glicil-glicilo, N, N-dimetilglicil-glicilo, N-metil-N-etilglicilglicilo, sarcosil-glicil-glicilo y N, N-dimetilglicil-glicil-glicilo, cada uno de los cuales se encuentra protegido opcionalmente con uno o más grupos protectores, o una sal del mismo.

3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que, en la fórmula (1) , R1 es un residuo péptido seleccionado de entre el grupo constituido por: sarcosil-glicilo, glicil-glicilo, glicil-sarcosilo, glicil-alanilo, alanil-glicilo, glicil-fenilalanilo, fenilalanil-glicilo, fenilalanil-fenilalanilo, glicil-glicil-glicilo, N, N-dimetilglicil-glicilo, N-metil-N-etilglicil-glicilo y N, Ndimetilglicil-glicil-glicilo, cada uno de los cuales se protege opcionalmente con uno o más grupos protectores; o una sal del mismo.

4. Preparación farmacéutica que comprende el compuesto de benzacepina según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente y/o portador farmacológicamente aceptable.

5. Preparación farmacéutica según la reivindicación 4 que se utiliza como vasodilatador, fármaco hipotensor, agente acuarético o inhibidor de la agregación plaquetaria.


 

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