Derivados de bencilpiperazina útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales.

Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable:

**Fórmula**

en la que:

A es fenilo o un anillo de heteroarilo de 6 miembros, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C(1-4) oalcoxi C(1-4);

R1 y R2 son independientemente H o alquilo C(1-4);

R3 es fenilo opcionalmente sustituido opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados deflúor, ciano, trifluorometilo y metoxi;

X es (CR4R5)n;

n es 1 ó 2;

Y es NH, O o CH2;

R4 y R5 se seleccionan de forma independiente de hidrógeno y alquilo C(1-4).

Derivados de bencilpiperazina útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales.

La presente invención se refiere a nuevos derivados de bencilpiperazina que tienen actividad farmacológica, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento de diferentes trastornos.

El GPR38 es un receptor acoplado a proteína G, caracterizado por 7 dominios transmembranales, con alta afinidad por el péptido motilina [Feighner et al., Science 1999, 284, 2184], lo que sugiere que la motilina endógena ejerce toda su actividad o la mayor parte de ella por este receptor.

La motilina es un péptido de 22 aminoácidos que se encuentra en grandes cantidades en células de tipo endocrinas del tracto gastrointestinal, y especialmente en las zonas de duodeno-yeyuno. Se sabe que durante el ayuno el péptido está asociado con el inicio de la actividad del complejo de migración de la Fase III en el estómago [Boivin et al., Dig. Dis. Sci. 1992, 37, 1562], lo que sugiere una función en los mecanismos de actividad procinética. La motilina también es liberada del intestino durante la alimentación, alimentación falsa, distensión gástrica o por aplicación oral o intravenosa de nutrientes [Christofides et al., Gut 1979, 20, 102; Bormans et al., Scand. J. Gastroenterol. 1987, 22, 781], lo que sugiere papeles adicionales para este péptido en la modulación de los modelos de motilidad durante la alimentación.

Se sabe que en los animales o en el hombre, la motilina aumenta la motilidad gastrointestinal, y promueve el vaciado gástrico y la propulsión intestinal en la dirección anal, tanto durante las condiciones de ayuno como de alimentación. Se cree que esta actividad se debe principalmente al favorecimiento de al menos la función excitatoria colinérgica del intestino [Van Assche et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 267], que quizás también implica la activación del nervio vago [Mathis & Malbert, Am. J. Physiol. 1998, 274, G80]. Además, las concentraciones más altas de motilina provocan directamente una contracción pequeña del músculo [Van Assche et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 267].

Se ha mostrado que la eritromicina antibiótica mimetiza la actividad gastrointestinal de la motilina, además de sus propiedades antibióticas previamente descritas [véase Peeters, en Problems of the Gastrointestinal Tract in Anaesthesia Ed., Herbert MK et al. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg 1999, pp 39-51]. Más recientemente, se ha mostrado que la eritromicina activa el receptor GPR38, confirmando su capacidad para mimetizar la función de la motilina [Carreras et al., Analyt. Biochem. 2002, 300, 146]. Además, la disponibilidad de este agonista no peptídico del receptor de la motilina ha permitido al menos realizar algunos estudios clínicos para examinar el potencial clínico de los agonistas del receptor de motilina. Estos estudios han demostrado sistemáticamente una capacidad para aumentar el vaciado gástrico en diferentes afecciones asociadas con la gastroparesis, tales como la dispepsia funcional y la gastroparesis diabética. Además, se ha mostrado que la eritromicina aumenta la presión del esfínter esofágico inferior en el hombre, que junto con el aumento del vaciado gástrico, sugieren una función en el tratamiento de los trastornos de reflujo gastroesofágico (RGE) . Finalmente, la eritromicina se ha usado para promover la actividad de propulsión gastrointestinal, encontrándose utilidad clínica en el tratamiento de la pseudoobstrucción y en afecciones con la motilidad clónica afectada [Peeters, en Problems of the Gastrointestinal Tract in Anaesthesia Ed., Herbert MK et al. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg 1999, pp 39-51].

Por consiguiente, se espera que los agonistas en el receptor GPR38 mimeticen la actividad de la motilina y tengan utilidad clínica en el tratamiento de trastornos gastrointestinales asociados con la hipomotilidad, especialmente los trastornos funcionales del intestino tales como el RGE, la dispepsia funcional (DF) y el síndrome del intestino irritable (SII) . Los compuestos también serán útiles para el tratamiento de otras afecciones GI en las que se conoce la causa y en las que la motilidad GI es menor. Dichas afecciones incluyen el estreñimiento, producido por diferentes enfermedades tales como las asociadas con la neuropatía y/o por la administración de otros fármacos, pseudoobstrucción intestinal, íleo paralítico después de cirugía o algunas otras manipulaciones, estasis gástrica o hipomotilidad producida por diferentes enfermedades tales como la diabetes y/o por la administración de otros fármacos. Es interesante que la capacidad de la motilina o eritromicina para activar el nervio vago, la asociación de este nervio con los cambios en el comportamiento alimentario [p. ej., Furness et al., Auton. Neurosci. 2001, 92, 28] y la situación cromosómica de GPR38 [basado en Ensembl: 13q21.1 (58.46 - 59.46 Mb) ] en los marcadores (D13S257- 13q14.11 a D13S258 en 13q21.33) de un locus asociado con la obesidad [Feitosa et al, Am. J. Hum. Genet. 2002, 70, 72] también sugieren que los agonistas activos en el receptor GPR38, además de promover la motilidad gastrointestinal, facilitarán los comportamiento alimentarios, al menos en los pacientes en los que se encuentra algún grado de supresión del apetito o caquexia. Dicha actividad indica que los agonistas en este receptor encontrarán utilidad clínica en el tratamiento de síntomas asociados, por ejemplo, con el tratamiento del cáncer o por la presencia del propio cáncer.

Además de la capacidad de los agonistas del receptor de motilina para promover la motilidad gastrointestinal, la asociación del polimorfismo del gen de la motilina con la enfermedad de Crohn [Annese et al., Dig. Dis. Sci. 1998, 43, 715-710] y los cambios en la densidad del receptor de motilina durante la colitis [Depoortere et al., Neurogastroenterol. Motil. 2001, 13, 55] sugieren una utilidad de los agonistas en el receptor de la motilina para el tratamiento de afecciones inflamatorias del intestino en general.

Finalmente, también se ha encontrado GPR38 en regiones fuera del tracto gastrointestinal. Estas zonas incluyen la pituitaria, tejido adiposo, vejiga urinaria y determinadas zonas del cerebro. Los anterior sugiere la utilidad clínica para promover la función pituitaria, tal como la liberación de secretagogos de la hormona del crecimiento, la presencia en el tejido adiposo sugiere otra vez una función en el control del peso corporal, y la presencia en la vejiga urinaria sugiere una función de los agonistas en este receptor en el tratamiento de la incontinencia. La presencia de GPR38 en el cerebro apoya las utilidades gastrointestinales y alimentarias ya mencionadas, pero además sugiere una implicación del receptor en un espectro más amplio de funciones hipotalámicas.

Los documentos WO9410185, EP838469, WO9823629, DE19805822, y US6165985 reivindican los derivados de eritromicina que se dirigen al GPR38 para usar en trastornos relacionados con la motilidad gastrointestinal. Los documentos WO9921846, WO0185694, WO0168620, WO0168621, y WO0168622 describen una serie de agonistas de tipo moléculas pequeñas del receptor GPR38. Los documentos JP07138284 y EP807639 describen agonistas peptídicos. Los documentos JP09249620, WO02092592, WO05027637, US2005065156 y Li et al., (2004, Journal of Medicinal Chemistr y , 47 (7) p1704-1708) describen series de agonistas de tipo molécula pequeña.

Ahora se ha encontrado una clase de compuestos estructuralmente nueva que proporcionan agonistas parciales o completos en el receptor GPR38.

Por lo tanto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:

(I)

en la que:

A es fenilo o un anillo de heteroarilo de 6 miembros, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C (1-4) o alcoxi C (14) ;

R1 y R2 son independientemente H o alquilo C (1-4) ;

R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de fluoro, ciano, trifluorometilo y metoxi;

X es (CR4R5) n;

n es 1 ó 2;

Y es NH, O o CH2;

R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C (1-4) .

El término "alquilo" como un grupo o parte de un grupo, p. ej., alcoxi o hidroxialquilo, se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado en todas las formas isómeras. La expresión “alquilo C (1-4) ”... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable:

H R1

R2

R3N * Y N

N

X

O

(I) en la que:

A es fenilo o un anillo de heteroarilo de 6 miembros, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C (1-4) o alcoxi C (1-4) ;

R1 y R2 son independientemente H o alquilo C (1-4) ;

R3 es fenilo opcionalmente sustituido opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de flúor, ciano, trifluorometilo y metoxi; X es (CR4R5) n; n es 1 ó 2; Y es NH, O o CH2; R4 y R5 se seleccionan de forma independiente de hidrógeno y alquilo C (1-4) .

2. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que: A es fenilo o piridilo; R1 es hidrógeno o metilo; R2 es hidrógeno o metilo; R3 es fenilo opcionalmente sustituido; Y es NH o O; X es (CR4R5) n; n es 1 ó 2; y R4 y R5 son de forma independiente hidrógeno o metilo.

3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que el sustituyente (piperazinil) metileno y X están en para entre sí en el anillo A.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 y R2 son distintos de hidrógeno y los carbonos C* de la piperazina tienen la configuración 3R, 5S.

5. Un compuesto seleccionado entre: 1-[ (4-{[ (3R, 5S) -3, 5-dimetil-1-piperazinil]metil}fenil) acetil]-N- (4-fluorofenil) -4-piperidinamina N- (3-Fluorofenil) -1-[ (4-{[ (3S) -3-metil-1-piperazinil]metil}fenil) acetil]-4-piperidinamina N- (4-fluorofenil) -1-[ (4-{[ (3S) -3-metil-1-piperazinil]metil}-fenil) acetil]-4-piperidinamina 3- ({1-[ (4-{[ (3S) -3-metil-1-piperazinil]metil}fenil) acetil]-4-piperidinil}amino) -benzonitrilo 4- ({1-[ (4-{[ (3S) -3-metil-1-piperazinil]metil}fenil) acetil]-4-piperidinil}amino) -benzonitrilo N- (3, 4-difluorofenil) -1-[ (4-{[ (3S) -3-metil-1-piperazinil]metil}-fenil) acetil]-4-piperidinamina N-[4-fluoro-3- (metiloxi) fenil]-1-[ (4-{[ (3S) -3-metil-1-piperazinil]metil}-fenil) acetil]-4-piperidinamina

(3S) -1-{[4- (2-{4-[ (4-fluorofenil) oxi]-1-piperidinil}-2-oxoetil) fenil]metil}-3-metilpiperazina (3S) -1-{[4- (2-{4-[ (3-fluorofenil) oxi]-1-piperidinil}-2-oxoetil) fenil]metil}-3-metilpiperazina 1-[ (4-{[ (3S) -3-metil-1-piperazinil]metil}fenil) acetil]-N-[3- (trifluorometil) fenil]-4-piperidinamina 1-[ (4-{[ (3S) -3-metil-1-piperazinil]metil}fenil) acetil]-N-[4- (trifluorometil) fenil]-4-piperidinamina N- (3-fluorofenil) -1-{[4- (1-piperazinilmetil) fenil]acetil}-4-piperidinamina N- (3-fluorofenil) -1-[ (4-{[ (3R) -3-metil-1-piperazinil]metil}fenil) acetil]-4-piperidinamina N- (3, 4-difluorofenil) -1-[ (4-{[ (3R) -3-metil-1-piperazinil]metil}fenil) acetil]-4-piperidinamina (3R) -1-{[4- (2-{4-[ (4-fluorofenil) oxi]-1-piperidinil}-2-oxoetil) fenil]metil}-3-metilpiperazina (3R) -1-{[4- (2-{4-[ (3-fluorofenil) oxi]-1-piperidinil}-2-oxoetil) fenil]metil}-3-metilpiperazina 4- ({1-[ (4-{[ (3R) -3-metil-1-piperazinil]metil}fenil) acetil]-4-piperidinil}oxi) -benzonitrilo 4- ({1-[ (4-{[ (3R) -3-metil-1-piperazinil]metil}fenil) acetil]-4-piperidinil}amino) -benzonitrilo 3- ({1-[ (4-{[ (3R) -3-metil-1-piperazinil]metil}fenil) acetil]-4-piperidinil}amino) -benzonitrilo 1-[ (4-{[ (3R) -3-metil-1-piperazinil]metil}fenil) acetil]-N-[3- (trifluorometil) fenil]-4-piperidinamina N- (3-fluorofenil) -1-[ (3- (metiloxi) -4-{[ (3S) -3-metil-1-piperazinil]metil} fenil) acetil]-4-piperidinamina 2-fluoro-5- ({1-[ (4-{[ (3S) -3-metil-1-piperazinil]metil}fenil) acetil]-4-piperidinil}-amino) benzonitrilo 1-[3- (4-{[ (3R, 5S) -3, 5-dimetil-1-piperazinil]metil}fenil) propanoil]-N- (4-fluorofenil) -4-piperidinamina 1-[3- (4-{[ (3R, 5S) -3, 5-dimetil-1-piperazinil]metil}fenil) propanoil]-N- (3-fluorofenil) -4-piperidinamina N- (4-fluorofenil) -1-[3- (4-{[ (3S) -3-metil-1-piperazinil]metil}fenil) propanoil]-4-piperidinamina

N- (3-fluorofenil) -1-[3- (4-{[ (3S) -3-metil-1-piperazinil]metil}fenil) propanoil]-4-piperidinamina 1-[2- (4-{[ (3R, 5S) -3, 5-dimetil-1-piperazinil]metil}fenil) propanoil]-N- (4-fluorofenil) -4-piperidinamina 1-[2- (4-{[ (3R, 5S) -3, 5-dimetil-1-piperazinil]metil}fenil) propanoil]-N- (3-fluorofenil) -4-piperidinamina 1-[2- (4-{[ (3R, 5S) -3, 5-dimetil-1-piperazinil]metil}fenil) -2-metilpropanoil]-N- (4-fluorofenil) -4-piperidinamina 1-[2- (4-{[ (3R, 5S) -3, 5-dimetil-1-piperazinil]metil}fenil) -2-metilpropanoil]-N- (3-fluorofenil) -4-piperidinamina

(3R, 5S) -1-{[4- (2-{4-[ (4-fluorofenil) oxi]-1-piperidinil}-1, 1-dimetil-2-oxoetil) fenil]metil}-3, 5-dimetilpiperazina N- (3-fluorofenil) -1-[3- (5-{[ (3S) -3-metil-1-piperazinil]metil}-2-piridinil) propanoil]-4-piperidinamina 1-[ (3-cloro-4-{[ (3S) -3-metil-1-piperazinil]metil}fenil) acetil]-N- (3-fluorofenil) -4-piperidinamina N- (2-fluorofenil) -1-[ (4-{[ (3R) -3-metil-1-piperazinil]metil}fenil) acetil]-4-piperidinamina N- (3-fluorofenil) -1-[ (5-{[ (3S) -3-metil-1-piperazinil]metil}-2-piridinil) acetil]-4-piperidinamina 2- ({1-[ (4-{[ (3R) -3-metil-1-piperazinil]metil}fenil) acetil]-4-piperidinil}amino) benzonitrilo hidrocloruro de 2-fluoro-4- ({1-[ (4-{[ (3S) -3-metil-1-piperazinil]metil}fenil) acetil]-4-piperidinil}amino) benzonitrilo

6. Un compuesto según la reivindicación 1, que es N- (3-fluorofenil) -1-[ (4-{