Derivados de bencilpiperazina como antagonistas del receptor de motilina.

Un compuesto de fórmula (I) o sus sales:

en donde A es fenilo o un anillo heteroarilo de 6 miembros,

opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C (1-4) o alcoxi C (1-4);

R1 y R2 son independientemente H o alquilo C (1-4);

R3 es fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido; Cuando R3 se sustituye, puede tener 1, 2 6 3 sustituyentes, cada uno seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C (14), alcoxi C (1-4), cicloalquilo C (3-7), hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, fenilo, NH2, NHR5, NR5R6, NHC0R5, NHS02R5, C (0) CF3, C (0) alquilo C (1-4), C (0) cicloalquilo C (3-7), C (0) 0alquiloC (1-4), C (0) 0cicloalquilo C (3-7), 0C (0) alquiloC (1-4), 0C (0) cicloalquilo C (3-7), C0NH2, C0NHR5, C0NR5R6, S0R6, S02CF3, S02R6, 0S02R6, 0S02CF3, S02NH2, S02NHR5, S02NR5R6, donde R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes y representan alquilo C (14), fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o heteroarilo con 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con halógeno;

Y es NH, 0, CH2 o un enlace; y R4 es alquilo C (1-4) o alcoxi C (1-4) alquilo C (1-4) .

Oerivados de bencilpiperazina como antagonistas del receptor de motilina.

La presente invención se refiere a nuevos derivados de bencilpiperazina con actividad farmacológica, a los procedimientos para su preparación, a las composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de diversos trastornos.

GPR38 es un receptor 7-transmembrana acoplado a la protefna G, con gran afinidad por el peptido motilina [Feighner et al., Science 1999, 284, 2184], lo que sugiere que la motilina end6gena ejerce toda o la mayor parte de su actividad a traves de este receptor.

La motilina es un peptido de 22 aminoacidos encontrado en grandes cantidades dentro de las celulas tipo endocrino del tracto gastrointestinal, y especialmente en las areas del duodeno-yeyuno. Ourante el ayuno, se sabe que el peptido esta asociado con el comienzo de la fase III de actividad compleja de migración dentro del est6mago [Boivin et al.. Dig. Dis. Sci. 1992, 37, 1562], lo que sugiere un papel en los mecanismos de actividad procinetica. La motilina tambien es liberada desde el intestino durante la alimentación, alimentación falsa, distensión gastrica o por aplicación de nutrientes por vfa oral o intravenosa [Christofides et al., Gut 1979, 20, 102; Bormans et al., Scand. J. Gastroenterol. 1987, 22, 781] sugiriendo funciones adicionales de este peptido en la modulación de los patrones de motilidad durante la alimentación.

En animales o en seres humanos, se ha sabido durante mucho tiempo que la motilina aumenta la motilidad gastrointestinal y promueve el vaciamiento gastrico y propulsión intestinal en la dirección anal, tanto en condiciones de ayuno como de alimentación. Se piensa que esta actividad es debida principalmente a una facilitación de al menos la función colinergica excitatoria del intestino [Van Assche et aI., Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 267], quizas tambien relacionada con la activación del nervio vago [Mathis & Malbert, Am. J. Physiol. 1998, 274, G80]. Ademas, las concentraciones altas de motilina evocan directamente una pequefa contracción del musculo [Van Assche et aI., Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 267].

Se ha mostrado que el antibiótico eritromicina mimetiza la actividad gastrointestinal de la motilina, ademas de sus propiedades antibióticas descritas anteriormente [vease Peeters, en Problems of the Gastrointestinal Tract in Anaesthesia editores Herbert MK et al. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg 1999, paginas 39-51]. Mas recientemente, se ha mostrado que la eritromicina activa el receptor GPR38, confirmando su habilidad para mimetizar la función de la motilina [Carreras et al., Analyt. Biochem. 2002, 300, 146]. Ademas, la disponibilidad de este agonista no peptfdico del receptor de motilina ha permitido que se lleven a cabo al menos algunos estudios clfnicos para examinar el potencial clfnico de los agonistas del receptor de la motilina. Estos estudios han demostrado consistentemente una habilidad para aumentar el vaciamiento gastrico en diversas condiciones asociadas con la gastroparesis, tales como la dispepsia funcional y gastroparesis diabetica. Ademas, se ha mostrado que la eritromicina aumenta la presión en el esffnter esofagico inferior en el hombre, lo que junto con el aumento en el vaciamiento gastrico, sugiere un papel en el tratamiento de los trastornos de reflujo gastroesofagico (GERO) . Finalmente, la eritromicina se ha utilizado para promover la actividad de propulsión intestinal, encontrando utilidad clfnica en el tratamiento de la seudoobstrucción y en condiciones de disminución de la motilidad del colon [Peeters, en Problems of the Gastrointestinal Tract in Anaesthesia editores Herbert MK et al. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg 1999, paginas 39-51].

En consecuencia se espera que agonistas del receptor GPR38 mimetizaran la actividad de la motilina o de otras sustancias que actuan en este receptor, tales como la eritromicina y que encontraran utilidad clfnica en el tratamiento de trastornos gastrointestinales asociados con la hipomotilidad, especialmente los trastornos funcionales del intestino tales como GERO, dispepsia funcional (FO) y el sfndrome del intestino irritable (IBS) . Los compuestos tambien seran utiles para el tratamiento de otros trastornos gastrointestinales donde se conoce la causa y en los que la motilidad gastrointestinal esta reducida. Tales trastornos incluyen el estrefimiento, causado por diversas enfermedades tales como aquellas asociadas con neuropatfas, y/o por la administración de otros farmacos, seudo obstrucción intestinal, fleo paralftico despues de la cirugfa o alguna otra manipulación, estasis gastrica o hipo motilidad causada por diversas enfermedades tales como la diabetes y/o por la administración de otros farmacos o en pacientes con alimentación enterica. Curiosamente, la habilidad de la motilina o eritromicina para activar el nervio vago, la asociación de este nervio con cambios en el comportamiento de alimentación [por ejemplo Fumess et aI., Auton. Neurosci. 2001, 92, 28] y la situación cromos6mica de GPR38 [basado en Ensembl: 13q21.1 (58.46 - 59.46 Mb) dentro de los marcadores (O13S257- 13q14.11 a O13S258 en 13q21.33) de un locus asociado con la obesidad [Feitosa et al, Am. J. Hum. Genet. 2002, 70, 72) tambien sugieren que los agonistas activos en el receptor GPR38, ademas de promover la motilidad gastrointestinal, facilitan los comportamientos alimenticios en al menos aquellos pacientes en los que hay cierto grado de supresión de apetito o caquexia. Oicha actividad indica que los agonistas de este receptor encontraran utilidad clfnica en el tratamiento de los sfntomas asociados con, por ejemplo, el tratamiento del cancer o con la presencia del cancer propiamente dicho.

Ademas de la habilidad de los agonistas del receptor de motilina para promover la motilidad gastrointestinal, la asociación del polimorfismo del gen de la motilina con la enfermedad de Crohn [Annese et aI., Dig. Dis. Sci. 1998, 43, 715-710] y los cambios en la densidad del receptor de la motilina durante la colitis [Oepoortere et aI., Neurogastroenterol. Motif. 2001, 13, 55] sugieren una utilidad de los agonistas del receptor de motilina en el tratamiento de enfermedades inflamatorias intestinales en general.

Por ultimo, tambien se encuentra GPR38 en regiones fuera del tracto gastrointestinal. Estas areas incluyen la glandula pituitaria, tejido adiposo, vejiga urinaria y ciertas areas del cerebro. Lo anterior sugiere utilidad clfnica en la promoción de la función pituitaria, tal como la liberación de secretagogos de la hormona de crecimiento, la presencia en el tejido adiposo sugiere de nuevo un papel en el control del peso corporal y la presencia dentro de la vejiga urinaria sugiere un papel para agonistas de este receptor en el tratamiento de la incontinencia. La presencia de GPR38 dentro del cerebro soporta la utilidad gastrointestinal y alimentaria ya mencionadas, pero ademas, sugiere una participación del receptor en un espectro mayor de funciones del vago-hipotalamo.

El documento de patente internacional W09410185, documento de patente europea EP838469, documento de patente internacional W09823629, documento de patente alemana OE19805822, y documento de patente de Estados Unidos US6165985 reivindican derivados de eritromicina que usan GPR38 como diana para uso en trastornos relacionados con la motilidad gastrointestinal. Los documentos de patente internacional W09921846, W00185694, W00168620, W00168621, y W00168622 divulgan una serie de pequefas moleculas antagonistas del receptor GPR38.

El documento de patente japonesa JP07138284 y documento de patente europea EP807639 divulgan agonistas peptfdicos. El documento de patente japonesa JP09249620, documentos de patente internacional W002092592, W005027637, documento de patente de Estados Unidos US2005065156 y Li et aI., (2004, Journal of Medicinal Chemistr y , 47 (7) paginas 1704-1708) divulgan una serie de moleculas pequefas agonistas. Los documentos de patente internacional W005012331 y W005012232 divulgan compuestos macrocíclicos que son agonistas o antagonistas de receptores de motilina de mamfferos o receptores de grelina. El documento de patente internacional W006127252 divulga derivados de eritromicina.

El documento de patente internacional W007/007018 describe compuestos de fórmula (A) , que tienen actividad como agonistas del receptor GPR38

El documento de patente internacional W007/012479 describe compuestos de fórmula (B) , que tienen actividad como agonistas del receptor GPR38

Ahora se ha encontrado una clase de compuestos estructuralmente nuevos que proporcionan agonistas del receptor GPR38.

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1. Un compuesto de fórmula (I) o sus sales:

en donde A es fenilo o un anillo heteroarilo de 6 miembros, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C (1-4) o alcoxi C (1-4) ;

R1 y R2 son independientemente H o alquilo C (1-4) ;

R3 es fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido; Cuando R3 se sustituye, puede tener 1, 2 6 3 sustituyentes, cada uno seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C (14) , alcoxi C (1-4) , cicloalquilo C (3-7) , hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, fenilo, NH2, NHR5, NR5R6, NHC0R5, NHS02R5, C (0) CF3, C (0) alquilo C (1-4) , C (0) cicloalquilo C (3-7) , C (0) 0alquiloC (1-4) , C (0) 0cicloalquilo C (3-7) , 0C (0) alquiloC (1-4) , 0C (0) cicloalquilo C (3-7) , C0NH2, C0NHR5, C0NR5R6, S0R6, S02CF3, S02R6, 0S02R6, 0S02CF3, S02NH2, S02NHR5, S02NR5R6, donde R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes y representan alquilo C (14) , fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o heteroarilo con 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con halógeno;

Y es NH, 0, CH2 o un enlace; y R4 es alquilo C (1-4) o alcoxi C (1-4) alquilo C (1-4) .

2. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en donde A es fenilo o piridilo; y/o R1 es hidr6geno o metilo; y/o R2 es hidr6geno o metilo; y/o R3 es fenilo opcionalmente sustituido; y/o Y es NH, 0, o un enlace; y/o R4 es metilo.

3. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde el sustituyente (piperazinil) metileno y el -NR4 son -para entre sf, a traves del anillo A.

4. Un compuesto seleccionado de: 4-[ (3-fluorofenil) ]amino-N-metil-N- (4-{[ (3S) -3-metil-1-piperazinil]metil}fenil) -1-piperidinocarboxamida 4-[ (4-fluorofenil) amino]-N-metil-N- (4-{[ (3S) -3-metil-1-piperazinil]metil}fenil) -1-piperidinocarboxamida 4-[ (3-cianofenil) amino]-N-metil-N- (4-{[ (3S) -3-metil-1-piperazinil]metil}fenil) -1-piperidinocarboxamida 4-[ (2-fluorofenil) amino]-N-metil-N- (4-{[ (3S) -3-metil-1-piperazinil]metil}fenil) -1-piperidinocarboxamida 4-[ (4-cianofenil) amino]-N-metil-N- (4-{[ (3S) -3-metil-1-piperazinil]metil}fenil) -1-piperidinocarboxamida 4-{[2- (aminocarbonil) fenil]amino}-N-metil-N- (4-{[ (3S) -3-metil-1-piperazinil]metil}fenil) -1-piperidinocarboxamida 4-[ (3-fluorofenil) oxi]-N-metil-N- (4-{[ (3S) -3-metil-1-piperazinil]metil}fenil) -1-piperidinocarboxamida

4. [ (2-cianofenil) amino]-N-metil-N- (4-{[ (3S) -3-metil-1-piperazinil]metil}fenil) -1-piperidinocarboxamida 4-{[3-fluoro-4- (metiloxi) fenil]amino}-N-metil-N- (4-{[ (3S) -3-metil-1-piperazinil]metil}fenil) -1-piperidinocarboxamida 4-{[4-fluoro-3- (metiloxi) fenil]amino}-N-metil-N- (4-{[ (3S) -3-metil-1-piperazinil]metil}fenil) -1-piperidinocarboxamida 4-[ (3-fluorofenil) amino]-N-metil-N- (4-{[ (3R) -3-metil-1-piperazinil]metil}fenil) -1-piperidinocarboxamida N- (4-{[ (3R, 5S) -3, 5-dimetil-1-piperazinil]metil}fenil) -4-[ (3-fluorofenil) amino]N-metil-1-piperidinocarboxamida 4-[ (3-cianofenil) amino]-N-metil-N-[4- (1-piperazinilmetil) fenil]-l-piperidinocarboxamida 4-[ (3-fluorofenil) amino]-N-metil-N-[4- (1-piperazinilmetil) fenil]-1-piperidinocarboxamida 4-[4-fluorofenil) amino]-N-metil-N-[4- (1-piperazinilmetil) fenil]-1-piperidinocarboxamida 4- (4-fluorofenil) -N-metil-N- (4-{[ (3S) -3-metil-1-piperazinil]metil}fenil) -1-piperidinocarboxamida 4- (3-fluorofenil) -N-metil-N- (4-{[ (3S) -3-metil-1-piperazinil]metil}fenil) -1-piperidinocarboxamida 4- (3-cianofenil) -N-metil-N- (4-{[ (3S) -3-metil-1-piperazinil]metil}fenil) -1-piperidinocarboxamida 4-[ (3-fluorofenil) amino]-N-metil-N- (3-metil-4-{[ (3S) -3-metil-1-piperazinil]metill}fenil) -1-piperidinocarboxamida 4-[ (3-fluorofenil) amino]-N-metil-N- (6-{[ (3S) -3-metil-1-piperazinil]metil}-3-piridinil) -1-piperidinocarboxamida y sus sales.

5. Un compuesto de fórmula (I) que es el 4-[ (3-fluorofenil) ]amino-N-metil-N- (4-{