Derivados de ácido fenilacético como inhibidores de COX-2.

Un compuesto de la fórmula (I) **Fórmula**

en el que

R es metilo o etilo;

R3 es halo;

R4 es alquilo C1-C6;

R5 es halo;

estando el alquilo C1-C6 en R4 mencionado anteriormente opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo;sus sales farmacéuticamente aceptables; y sus ésteres farmacéuticamente aceptables.

Derivados de ácido fenilacético como inhibidores de COX-2

La invención se refiere a ácidos fenilacéticos y derivados como los definidos en la presente memoria que son inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX-2) particularmente potentes y selectivos, a métodos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, a dichos compuestos para el uso en métodos para inhibir selectivamente la actividad de COX-2 y para tratar afecciones en mamíferos que son sensibles a la inhibición de COX-2 o a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos de la invención.

La presente invención proporciona nuevos ácidos fenilacéticos y derivados que inhiben COX-2 sin inhibir significativamente ciclooxigenasa-1 (COX-1) . La invención proporciona así nuevos agentes antiinflamatorios no esteroideos que sorprendentemente están libres de los efectos secundarios no deseables habitualmente asociados con los agentes antiinflamatorios no esteroideos clásicos, tales como efectos secundarios gastrointestinales y renales.

Los compuestos de la presente invención son así particularmente útiles o pueden convertirse metabólicamente en compuestos que son particularmente útiles como inhibidores de COX-2 selectivos. Así, son particularmente útiles para el tratamiento de trastornos dependientes de COX-2 en mamíferos, incluyendo inflamación, fiebre, dolor, osteoartritis, artritis reumatoide, dismenorrea, jaqueca, cáncer (tal como del tracto digestivo, p. ej., cáncer de colon, y melanoma) , dolor por cáncer, dolor agudo, dolor crónico, enfermedades neurodegenerativas (tales como esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer) , trastornos cardiovasculares (tales como aterosclerosis, enfermedad de las arterias coronarias y arteriosclerosis) , osteoporosis, gota, gota aguda, asma, lupus y psoriasis, mientras que eliminan sustancialmente la ulceración gastrointestinal no deseable asociada con los inhibidores de ciclooxigenasa (COX) convencionales. Los compuestos de la invención también son absorbentes de UV, en particular, absorbentes de UV-B, y son útiles para bloquear o absorber la radiación UV, por ejemplo, para el tratamiento y la prevención de quemaduras solares, p. ej., en productos bronceadores.

Las aplicaciones oculares de los compuestos de la invención incluyen el tratamiento de la inflamación ocular, la degeneración macular húmeda relacionada con la edad, el dolor ocular, incluyendo el dolor asociado con la cirugía ocular, tal como PRK o cirugía de cataratas, o la alergia ocular, de la fotofobia de diversa etiología, de la presión intraocular elevada (en el glaucoma) al inhibir la producción de la proteína de respuesta a glucocorticoides inducible de la red trabecular y de la enfermedad del ojo seco.

Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de la neoplasia, particularmente neoplasia que produce prostaglandinas o expresa COX, incluyendo tumores tanto benignos como cancerosos, quistes y pólipos, en particular, neoplasia derivada de las células epiteliales. Los compuestos de la presente invención, en particular, son útiles para el tratamiento del cáncer de hígado, de vejiga urinaria, pancreático, ovárico, de próstata, cervical, de pulmón y de mama y especialmente cáncer gastrointestinal, p. ej., cáncer de colon y cáncer de piel, p. ej., cánceres de células escamosas o de células basales y melanoma, según se indicó anteriormente.

Ha de entenderse que el término "tratamiento", según se usa en la presente memoria, incluye modos de terapia tanto terapéuticos como profilácticos, p. ej., en relación con el tratamiento de la neoplasia, la terapia para prevenir el comienzo de neoplasia clínicamente o preclínicamente evidente, o para la prevención del inicio de células malignas

o para detener o invertir el avance de células premalignas hasta malignas, así como la prevención o la inhibición de crecimiento neoplástico o metástasis. En este contexto, ha de entenderse que la presente invención, en particular, abarca los compuestos de la presente invención para el uso en la inhibición o la prevención del desarrollo del cáncer de piel, p. ej., carcinoma de células escamosas o basales como consecuencia de la exposición a luz UV, p. ej., resultante de la exposición crónica al sol. Los compuestos pueden usarse en seres humanos o en otros mamíferos.

En un primer aspecto de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I)

en el que R es metilo o etilo;

R3 es halo;

R4 es alquilo C1-C8;

R5 es halo;

estando el alquilo C1-C6 en R4 mencionado anteriormente opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo;

sus sales farmacéuticamente aceptables; y sus ésteres farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, en los compuestos de la fórmula (I) , R3 es cloro. 10 Preferiblemente, en los compuestos de la fórmula (I) , R4 es alquilo C1-C3, opcionalmente sustituido con uno o más

grupos halo. Más preferiblemente, es metilo, etilo, isopropilo o trifluorometilo. Todavía más preferiblemente, es metilo. Alternativamente, preferiblemente es trifluorometilo. Preferiblemente, en los compuestos de la fórmula (I) , R5 es cloro o flúor. Todavía más preferiblemente, tanto R3 como R5 se seleccionan independientemente de cloro y flúor.

Preferiblemente, el compuesto se selecciona de la siguiente lista de compuestos: ácido 5-metil-2- (2’, 4’-dicloro-3’-metilanilino) fenilacético ácido 5-etil-2- (2’, 4’-dicloro-3’-metilanilino) fenilacético ácido 5-metil-2- (2’-fluoro-3’-metil-4’-cloroanilino) fenilacético ácido 5-etil-2- (2’-fluoro-3’-metil-4’-cloroanilino) fenilacético

ácido 5-metil-2- (2’-fluoro-3’-etil-4’-cloroanilino) fenilacético ácido 5-etil-2- (2’-fluoro-3’-etil-4’-cloroanilino) fenilacético ácido 5-metil-2- (2’, 4’-dicloro-3’-etilanilino) fenilacético ácido 5-etil-2- (2’, 4’-dicloro-3’-etilanilino) fenilacético ácido 5-etil-2- (2’-fluoro-3’-isopropil-4’-cloroanilino) fenilacético

sal de dietilamina de ácido 5-metil-2- (2’, 4’-dicloro-3’-metilanilino) fenilacético

5. metil-2- (2’, 4’-dicloro-3’-metilanilino) fenilacetato sódico sal de trometamina de ácido 5-metil-2- (2’, 4’-dicloro-3’-metilanilino) fenilacético monohidrato de 5-metil-2- (2’, 4’-dicloro-3’-metilanilino) fenilacetato cálcico monohidrato de 5-metil-2- (2’, 4’-dicloro-3’-metilanilino) fenilacetato de lisina monohidrato de 5-metil-2- (2’, 4’-dicloro-3’-metilanilino) fenilacetato de colina 5-metil-2- (2’, 4’-dicloro-3’-metilanilino) fenilacetato potásico.

En un segundo aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz

de un compuesto de la fórmula (I) en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. En un tercer aspecto, se describe un método para tratar trastornos dependientes de ciclooxigenasa-2 (COX-2) en mamíferos que comprende administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) .

En un cuarto aspecto, se describe un método para inhibir selectivamente la actividad de COX-2 en un mamífero sin inhibir sustancialmente la actividad de ciclooxigenasa-1, que comprende administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad inhibidora de COX-2 eficaz de un compuesto de la fórmula (I) .

En un quinto aspecto, se describe un método para tratar la artritis reumatoide, la osteoartritis, la dismenorrea, el dolor, los tumores o la inflamación en mamíferos, que comprende administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad correspondientemente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) .

En un sexto aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la artritis reumatoide, la osteoartritis, la dismenorrea, el dolor, los tumores o la inflamación.

En un séptimo aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) para el uso en el tratamiento de un trastorno dependiente de COX-2 que es la artritis reumatoide,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I)

en el que 5 R es metilo o etilo;

R3 es halo;

R4 es alquilo C1-C6;

R5 es halo;

estando el alquilo C1-C6 en R4 mencionado anteriormente opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo;

sus sales farmacéuticamente aceptables; y sus ésteres farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R4 es metilo o etilo.

3. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R3 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de cloro y flúor.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, seleccionándose el compuesto de los 15 siguientes: ácido 5-metil-2- (2’, 4’-dicloro-3’-metilanilino) fenilacético ácido 5-etil-2- (2’, 4’-dicloro-3’-metilanilino) fenilacético ácido 5-metil-2- (2’-fluoro-3’-metil-4’-cloroanilino) fenilacético ácido 5-etil-2- (2’-fluoro-3’-metil-4’-cloroanilino) fenilacético 20 ácido 5-metil-2- (2’-fluoro-3’-etil-4’-cloroanilino) fenilacético ácido 5-etil-2- (2’-fluoro-3’-etil-4’-cloroanilino) fenilacético ácido 5-metil-2- (2’, 4’-dicloro-3’-etilanilino) fenilacético

ácido 5-etil-2- (2’, 4’-dicloro-3’-etilanilino) fenilacético y ácido 5-etil-2- (2’-fluoro-3’-isopropil-4’-cloroanilino) fenilacético;

o una de sus sales.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, seleccionado del grupo que consiste en sal de dietilamina de ácido 5-metil-2- (2’, 4’-dicloro-3’-metilanilino) fenilacético 5-metil-2- (2’, 4’-dicloro-3’-metilanilino) fenilacetato sódico

sal de trometamina de ácido 5-metil-2- (2’, 4’-dicloro-3’-metilanilino) fenilacético monohidrato de 5-metil-2- (2’, 4’-dicloro-3’-metilanilino) fenilacetato cálcico monohidrato de 5-metil-2- (2’, 4’-dicloro-3’-metilanilino) fenilacetato de lisina y monohidrato de 5-metil-2- (2’, 4’-dicloro-3’-metilanilino) fenilacetato de colina.

6. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto según una cualquiera de las 10 reivindicaciones precedentes en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.

7. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la artritis reumatoide, la osteoartritis, la dismenorrea, el dolor, los tumores o la inflamación.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para el uso en el tratamiento de la artritis reumatoide, la osteoartritis, la dismenorrea, el dolor, los tumores o la inflamación.

9. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto farmacológicamente activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en combinación con otros agentes terapéuticos y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.