Derivados de 5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona.

Un compuesto de fórmula I **Fórmula**

en la que

R1 representa OH,

OPO3H2 o OCOR5;

R2 representa H, OH o OPO3H2;

A representa N o CR6;

R3 representa H o flúor;

R4 es H, alquilo (C1-C3) o cicloalquilo;

R5 es el residuo de un aminoácido natural, del enantiomero de un aminoácido natural o de dimetilaminoglicina;

R6 representa H, alcoxi o halógeno; y

n es 0 o 1;

o una sal de dicho compuesto.

Derivados de 5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona.

La presente invención se refiere a nuevos antibióticos quiméricos que se obtienen a partir de derivados de oxazolidinona unidos a una quinolona o naftiridinona mediante un espaciador, composiciones farmacéuticas 5 antibacterianas que los contienen y el uso de estos compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones (por ejemplo, infecciones bacterianas) . Estos compuestos quiméricos son útiles como agentes antimicrobianos efectivos contra una variedad de patógenos humanos y veterinarios que incluyen entre otras, bacterias aerobias Gram-positivas, bacterias Gram-negativas, organismos anaerobios y organismos acidófilos.

El intensivo uso de antibióticos ha ejercido una presión evolutiva selectiva en los microorganismos produciendo mecanismos de resistencia de base genética. La medicina moderna y el comportamiento socio-económico exacerban el problema de desarrollo de resistencia creando situaciones de crecimiento lento para los microbios patogénicos, por ejemplo en las uniones artificiales, y manteniendo los sepósitos en el huésped de largo plazo, como por ejemplo, en los pacientes immuno-comprometidos.

En la situación hospitalaria, un número creciente de cepas de Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus ssp., y Pseudomona aeruginosa, principales fuentes de infecciones, se han vuelto resistentes a múltiples fármacos y por consiguiente difíciles, si no imposibles de tratar:

- S. aureus es resistente a Ã?-lactama, quinolona y ahora incluso a vancomicina;

- S. pneumoniae se ha vuelto resistente a penicilina, quinolona e incluso a los nuevos macrólidos;

- Enteroccocci son resistentes a quinolona y vancomicina y las Ã?-lactamas nunca fueron eficaces contra estas cepas.

Además, los nuevos organismos emergentes como el Acinetobacter spp. o el C. difficile, los cuales han sido seleccionados durante la terapia con los antibióticos usados actualmente, están volviéndose un problema real en la situación hospitalaria.

Además, cada vez más microorganismos que causan infecciones persistentes se están reconociendo como agentes causantes o cofactores de enfermedades crónicas severas como úlceras pépticas o enfermedades del corazón.

En una molécula quimérica dos o más moléculas que existen separadamente en su estado nativo se unen para formar una sola entidad (es decir una molécula) teniendo la funcionalidad deseada de todas sus moléculas constituyentes.

En la literatura se han dado a conocer moléculas en las que se han unido dos antibióticos que tienen dos modos de acción diferentes (por ej. Journal de Antimicrobial Chemotherapy (1994) , 33, 197-200) . Muchos de ellos, sin 30 embargo, son de tal modo que las dos partes antibióticas son liberadas después de la activación biológica (por ejemplo escisión del éster central, escisión beta-lactama) . Químicamente y bioquímicamente las moléculas quiméricas estables que ligan, como éstos, en dos dianas diferentes se han informado más raramente. Por ejemplo, híbridos de oxazolidinona-quinolona han sido reportados como útiles agentes antimicrobianos efectivos contra una variedad de patógenos resistentes a múltiples fármacos (WO 03/032962, WO 03/031443 y WO 2004/096221, WO 2005/023801 y WO 2005/058888) . Además, la síntesis y evaluación biológica de estos híbridos (Bioorg. & Med. Chem. (2003) , 11, 2313-2319) y la influencia del espaciador central en la actividad antibacteriana en la relación de estructura-actividad en la serie de oxazolidinona-quinolona también ha sido reportado (Bioorg. Med. Chem. Lett. (2003) , 13, 4229-4233) . Todos estos derivados contienen un residuo de 4 aminometil-oxazolidinona como parte del farmacóforo de la oxazolidinona.

Se ha encontrado ahora sorprendentemente que los derivados quiméricos de fórmula I, como se definen de ahora en adelante, son agentes antimicrobianos particularmente eficaces que se muestran efectivos contra una variedad de bacterias resistentes a múltiples fármacos.

Por tanto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I

OF

R3 O N

O

O [CH2]n ON

R2

A

R1 N

OH

R4

en la que R1 representa OH, OPO3H2 o OCOR5;

R2 representa H, OH o OPO3H2;

A representa N o CR6;

R3 representa H o flúor;

R4 es H, alquilo (C1-C3) o cicloalquilo;

R5 es el residuo de un aminoácido natural, del enantiómero de un aminoácido natural o de dimetilaminoglicina;

R6 representa H, alcoxi o un halógeno; y n es 0 ó 1;

y a sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de los compuestos de fórmula I.

Los compuestos de fórmula I pueden contener uno o más centros estereogénicos o asimétricos, tales como uno o más átomos de carbono asimétricos. Los compuestos de fórmula I pueden estar presentes como mezclas de estereoisómeros o preferentemente como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros pueden separarse de una manera conocida por una persona experimentada en la técnica.

Los párrafos siguientes proveen definiciones de varios restos químicos para los compuestos según la invención y son considerados para aplicarlos uniformemente a lo largo de la especificación y reivindicaciones, a menos que otra definición expuesta de otro modo proporcine una definición más amplia o más estrecha.

A menos que se especifique en contra, el término "alquilo" (utilizado solo o en combinación) se refiere a un grupo alquilo saturado de cadena lineal o ramificada conteniendo 1 a 6 átomos de carbono, y preferentemente 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, neopentilo, iso-pentilo, n-hexilo e iso-hexilo. El término "alquilo (C1-Cx) " (x es un numero entero) se refiere a un grupo alquil de cadena saturada o cadena ramificada conteniendo 1 a x átomos de carbono.

El término "alcoxi" se refiere a grupo alcoxi de cadena saturada o cadena ramificada, conteniendo 1 a 6 átomos de carbono, y preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen, pero no estan limitados a, metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, ter-butoxi o n-hexiloxi. El término "alcoxi (C1-Cx) " (x es un número entero) se refiere a un grupo alcoxi de cadena saturada o cadena ramificada conteniendo 1 a x átomos de carbono.

El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, y preferiblemente flúor o cloro.

El término "cicloalquiloo", usado solo o en combinación, se refiere a un resto hidrocarburo saturado cíclico conteniendo 3 a 6 átomos de carbono y preferiblemente 3 a 5 átomos carbono. Ejemplos representativos de grupos cicloalquiloo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo y ciclopentilo.

Cuando es escrito que R5 es el residuo de un aminoácido, esto significa que R5-COOH es el correspondiente aminoácido.

La expresión "sales farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de adición de ácidos no-tóxicas y/o bases inorgánicas u orgánicas. La referencia puede obtenerce de "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986) , 33, 201-217.

A menos que se utilice con respecto a las temperaturas, el término "aproximadamente" puesto antes de un valor numérico "X" se refiere en la solicitud actual a un intervalo que se extiende desde X menos 10 % de X a X más 10 % de X, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde X menos 5 % de X a X más 5 % de X. En el caso particular de temperaturas, el término "aproximadamenre" puesto antes de una temperatura "Y" se refiere en la solicitud actual a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10 º C a Y más 10 º C, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde Y menos 5 º C a Y más 5 º C; además, temperatura ambiente significará, en la patente actual, 25 º C.

En particular, la invención se refiere a compuestos de fórmula I que son también compuestos de fórmula ICE

OF

R4

ICE en la que R1 representa OH, OPO3H2 o OCOR5;

R2 representa H, OH o OPO3H2; A representa N o CR6;

1. Un compuesto de fórmula I

OF

R3

O

O

O [CH2]n

N

O

N

R2

A

OH

N

R4

I en la que R1 representa OH, OPO3H2 o OCOR5;

R2 representa H, OH o OPO3H2; A representa N o CR6; R3 representa H o flúor; R4 es H, alquilo (C1-C3) o cicloalquilo; R5 es el residuo de un aminoácido natural, del enantiomero de un aminoácido natural o de dimetilaminoglicina;

R6 representa H, alcoxi o halógeno; y n es 0 o 1;

o una sal de dicho compuesto.

2. Un compuesto de fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1, que es también un compuesto de fórmula ICE

en la que R1 representa OH, OPO3H2 o OCOR5; R2 representa H, OH o OPO3H2; A representa N o CR6; R3 representa flúor;

R4 representa H, alquilo (C1-C3) o cicloalquiloo; R5 es el residuo de un aminoácido natural (en particular el residuo de Ala) ; R6 representa H o alcoxi; y n es 0 o 1;

o una sal de dicho compuesto.

3. Un compuesto de fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1, que también es un compuesto de fórmula ID

en la que R2 representa H u OH; A representa N o CR6; R3 representa flúor; R4 representa H, alquilo (C1-C3) o cicloalquiloo; R6 representa H o alcoxi; y n es 0 o 1;

o una sal de dicho compuesto

4. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 representa OH o una sal de dicho compuesto.

5. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que n es 0; o una sal de dicho compuesto

6. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que n es 1; o una sal de dicho compuesto.

7. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que A es CR6, R6 representa H

o alcoxi, o una sal de dicho compuesto.

8. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 7, en el que A es CR6, R6 representa H o metoxi; o una sal de dicho compuesto.

9. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 es flúor; o una sal de dicho compuesto.

10. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R4 es cicloalquiloo; o una sal de dicho compuesto.

11. Un compuesto de fórmula I de que se selecciona de:

Ícido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4- ( (R) -5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil]-4-hidroxipiperidin-1-il}-4-oxo-1, 4-dihidro-quinolina-3-carboxílico;

Ícido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4- ( (R) -5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil]-piperidin1-il}-4-oxo-1, 4-dihidro-quinolina-3-carboxílico;

Ícido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4- ( (R) -5- hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil]-4-hidroxipiperidin-1-il}-4-oxo-1, 4-dihidro-[1, 8]naftiridina-3-carboxílico;

Ícido 7- (4-{4-[ (R) -5- ( (S) -2-amino-propioniloximetil) -2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenoximetil}-4-hidroxipiperidin-1-il) -1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1, 4-dihidro-quinolina-3-carboxílico;

Ícido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4- ( (R) -2-oxo-5-fosfono-oximetil-oxazolidin-3-il) -fenoximetil]-4hidroxi-piperidin-1-il}-4-oxo-1, 4-dihidro-quinolina-3-carboxílico; Ícido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-{ (R) -3-[2-fluoro-4- ( (R) -5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil]-3hidroxi-pirrolidin-1-il}-4-oxo-1, 4-dihidro-quinolina-3-carboxílico;

Ícido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-{ (S) -3-[2-fluoro-4- ( (R) -5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil]-3hidroxi-pirrolidin-1-il}-4-oxo-1, 4-dihidro-quinolina-3-carboxílico;

Ícido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-{ (R) -3-[2-fluoro-4- ( (R) -5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil]-3hidroxi-pirrolidin-1-il}-8-metoxi-4-oxo-1, 4-dihidro-quinolina-3-carboxílico;

Ícido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-{ (S) -3-[2-fluoro-4- ( (R) -5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil]-3hidroxi-pirrolidin-1-il}-8-metoxi-4-oxo-1, 4-dihidro-quinolina-3-carboxílico;

Ícido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-{ (R) -3-[2-fluoro-4- ( (R) -5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil]pirrolidin-1-il}-4-oxo-1, 4-dihidro-quinolina-3-carboxílico;

Ícido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-{ (S) -3-[2-fluoro-4- ( (R) -5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil]pirrolidin-1-il}-4-oxo-1, 4-dihidro-quinolina-3-carboxílico;

Ícido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-{ (R) -3-[2-fluoro-4- ( (R) -5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil]pirrolidin-1-il}-8-metoxi-4-oxo-1, 4-dihidro-quinolina-3-carboxílico;

Ícido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-{ (S) -3-[2-fluoro-4- ( (R) -5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil]pirrolidin-1-il}-8-metoxi-4-oxo-1, 4-dihidro-quinolina-3-carboxílico;

Ícido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4- ( (R) -5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil]-4-fosfonooxi-piperidin-1-il}-4-oxo-1, 4-dihidro-quinolina-3-carboxílico;

Ícido 1-etil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4- ( (R) -5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil]-piperidin-1-il}-4ºxo-1, 4-dihidro-quinolina-3-carboxílico;

Ícido 7- (4-{4-